膿毒癥患者早期血清學(xué)指標對死亡的預測價(jià)值及診斷價(jià)值*

左和平, 吳佳麗, 梅斌

(1.安徽醫科大學(xué)第二附屬醫院 EICU, 安徽 合肥 230601; 2.浙江大學(xué)附屬第一醫院 超聲診斷科, 浙江 杭州 310013; 3.安徽醫科大學(xué)第一附屬醫院 麻醉與圍術(shù)期醫學(xué)科, 安徽 合肥 230022)

膿毒癥是由于宿主對感染產(chǎn)生的全身炎癥反應綜合征,并可能最終發(fā)展為嚴重的器官功能障礙、膿毒性休克或死亡,每年有超過(guò)1 900萬(wàn)人發(fā)生膿毒癥,約600萬(wàn)人死亡, 該病具有極高的病死率以及遺留生理功能缺陷,目前仍是醫院面臨的重大難題、亦是全球性負擔［1-3］。膿毒癥的病理生理過(guò)程復雜,其早期識別和干預對其病理生理的逆轉、降低病死率和致殘率至關(guān)重要。目前對于感染所致膿毒癥診斷仍以微生物培養作為金標準,但因其耗時(shí)長(cháng)、抗生素的早期使用使血培養的敏感性降低,以血培養作為早期診斷標準存在很大局限性［4］。膿毒癥患者的實(shí)驗室指標和評分是臨床上較容易獲得指標,其對患者的診斷和評估仍發(fā)揮著(zhù)重要的作用,本研究分析不同轉歸膿毒癥患者的早期臨床指標,以評價(jià)這些指標的臨床價(jià)值。

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年9月明確診斷膿毒癥患者作為研究對象,納入標準:(1)符合膿毒癥和膿毒性休克的診斷標準［4］;(2)18～95周歲。排除標準:(1)入院24 h內死亡或自動(dòng)出院者;(2)合并終末期惡性腫瘤者或行放化療患者;(3)患有結締組織病、血液系統惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急性心肌梗死、急性肝炎等疾病;(4)臨床資料不完整者。本研究獲醫院倫理委員會(huì )批準(批號YX2021-132)。

1.2 分組

根據患者患病后28 d生存情況分為存活組(n=69)和死亡組(n=42);根據是否發(fā)生休克又分為膿毒癥組(n=58)和膿毒性休克組(n=53),膿毒性休克是指膿毒癥患者出現持續性低血壓,且在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg、血乳酸水平>2 mmol/L;根據是否發(fā)生多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)分為膿毒癥合并MODS組(n=51)和膿毒癥未合并MODS組(n=60)。

1.3 觀(guān)察指標

收集入組患者的一般資料,包括性別、年齡、原發(fā)感染部位、生存時(shí)間及疾病轉歸。入院24 h內對患者進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHEⅡ) 、序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分及入院24 h內取血檢測C反應蛋白(c-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血常規、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、總膽紅素(tota bilirubin,TBIL)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCR)、D-二聚體(D-Dimer)、血纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)。

1.4 統計學(xué)分析

2.1 臨床資料

本研究最終納入膿毒癥患者111例,其中男59例、女52例,年齡24～93歲、平均(62.96±15.02)歲。根據原發(fā)感染部位分成肺部感染15例、腹腔感染29例、泌尿系感染19例、中樞感染3例、軟組織感染10例、合并多部位感染35例。以28 d轉歸結果對生存組和死亡組進(jìn)行分析,死亡組患者的年齡、APACHEⅡ評分、SOFA評分、血清LDH、BUN、SCR和D-Dimer高于生存組,而FIB低于生存組,差異有統計學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 生存組與死亡組臨床資料單因素分析

2.2 膿毒性休克或合并MODS患者臨床資料單因素分析

結果顯示,膿毒癥無(wú)休克與休克組比較、無(wú)合并MODS與合并MODS組比較,血清LDH、BUN、SCR、FIB及D-Dimer指標差異均有統計學(xué)意義(P<0.05);PCT在是否合并休克組差異有統計學(xué)意義(P<0.05),而CRP在兩組比較差異均無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2、表3。

表2 膿毒癥休克組與膿毒癥無(wú)休克組患者血液學(xué)指標比較

表3 膿毒癥合并MODS組與膿毒癥未合并MODS組患者血液學(xué)指標比較

2.3 膿毒癥患者28 d預后Cox回歸生存分析

以28 d生存狀態(tài)為結局,將單因素分析存在意義指標納入Cox比例風(fēng)險回歸模型,結果顯示血清LDH的OR值1.001,95%CI(1.001～1.001)、FIB的OR值0.793,95%CI(0.655～0.961),差異均有統計學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。提示血清LDH、FIB是膿毒癥患者死亡的危險因素。

表4 膿毒癥患者28 d生存預后的Cox回歸分析

2.4 膿毒癥患者各指標ROC曲線(xiàn)分析

以28 d生存狀態(tài)為結局繪制ROC曲線(xiàn),結果顯示APACHEⅡ評分、SOFA評分及血清LDH對膿毒癥患者28 d預后的預測價(jià)值較高,AUC分別為0.928、0.904、0.879,高于CRP、PCT、BUN、SCR、FIB及D-Dimer的預測價(jià)值。見(jiàn)表5。

表5 影響膿毒癥患者28 d預后相關(guān)風(fēng)險因素

2.5 膿毒癥患者危險因素Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

將以上單因素分析中有統計學(xué)意義指標納入危險因素分析,以28 d生存狀態(tài)為結局、以最佳截斷值分組繪制Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)(圖1),高血清LDH、BUN、SCR和D-Dimer患者累計生存時(shí)間均顯著(zhù)縮短(P<0.05);而不同水平FIB患者的累計生存時(shí)間比較,差異無(wú)統計學(xué)意義(χ2=0.449,P=0.503)。見(jiàn)表6。

圖1 不同預后膿毒癥患者的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

表6 各危險因素Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析

盡管對膿毒癥的臨床研究已經(jīng)較多,在治療方面也取得重大進(jìn)展,但是膿毒癥仍有近一半的高死亡率［5］,困擾廣大臨床醫生,早期病情嚴重程度判斷對治療策具有重要作用。最初膿毒癥被認為是過(guò)度炎癥反應導致組織和器官損傷,研究者重視炎癥指標在膿毒癥患者中的評估作用,Jekarl等［6］指出PCT是膿毒癥獨立危險因素,劉大東等［7］研究中死亡組白細胞較生存組顯著(zhù)升高,與病情嚴重程度呈現正相關(guān),但因炎癥指標易受感染病原體類(lèi)型、年齡、宿主反應能力、疾病狀態(tài)等因素影響,年齡較大病情較重者可反應不典型［8］,在本研究中雖然死亡組CRP、PCT較生存組高,但在兩組之間卻未見(jiàn)統計學(xué)意義,且AUC分別為0.570和0.563,其預測價(jià)值較低。近些年來(lái)APACHEⅡ和SOFA評分系統越來(lái)越多用于膿毒癥患者的評估中,Daga等［9］研究指出APACHEⅡ評分可作為膿毒癥早期預后的獨立預測因子,當評分數值超過(guò)22.5預測死亡率的敏感性和特異性均超過(guò)80%,且SOFA評分預測早期死亡率的AUC為0.971,在本研究死亡組的APACHEⅡ和SOFA評分顯著(zhù)高于生存組,但不可忽略APACHEⅡ和SOFA評分均包括多個(gè)變量且依賴(lài)實(shí)驗室結果,是一個(gè)耗時(shí)且復雜的項目。

近些年膿毒癥在細胞免疫、凝血、微循環(huán)、能量代謝和器官功能障礙等方面的病理生理機制研究倍受關(guān)注,本研究收集膿毒癥患者入院后24 h內血液指標,發(fā)現血清LDH、BUN、SCR、FIB、D-Dimer不僅在死亡與生存組之間存在統計學(xué)差異,亦在不同嚴重程度組存在統計學(xué)差異。既往研究發(fā)現機體為抵抗應激能夠通過(guò)葡萄糖代謝重編快速產(chǎn)生能量,即無(wú)論機體是否缺氧,免疫細胞等可轉換葡萄糖原有的能量代謝途徑而增加糖酵解過(guò)程,血清LDH作為催化酶將丙酮酸轉化為乳酸參與其中,此過(guò)程在膿毒癥中起著(zhù)關(guān)鍵作用［10-11］,此外研究者發(fā)現內毒素、低血壓等創(chuàng )傷下可造成組織受損、細胞通透性增加或細胞凋亡,亦可導致血清LDH增加及活性升高［12］,本研究中死亡組血清LDH明顯高于生存組,膿毒性休克或合并MODS者亦明顯升高,經(jīng)統計分析血清LDH對預后評估具有較高敏感性和特異性,為膿毒癥患者的獨立危險因素,與既往段金旗等［13］和Lu等［14］的研究結果一致。BUN是人體內蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物并通過(guò)腎臟代謝,內毒素及炎癥反應不僅可增加機體對能量需求造成負氮平衡,同時(shí)內毒素刺激可致腎臟內尿素轉運蛋白表達降低,腎血流量及腎內滲透壓下降［15-16］,嚴重膿毒癥?？沙霈F腎小管壞死至急性腎損傷［17］,同時(shí)影響B(tài)UN代謝,出現BUN、SCR水平的升高,增加患者的病死率,在Zhao等［18］的一項隊列研究中發(fā)現,BUN可作為膿毒癥1年總生存率的獨立預測因子,在范泉等［19］研究中BUN對膿毒癥早期預后AUC為0.731(95%CI:0.635～0.827),本研究繪制Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)亦發(fā)現高BUN、SCR的累計生存時(shí)間顯著(zhù)降低。凝血功能紊亂在膿毒癥疾病的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［20］,早期內毒素及炎癥因子促進(jìn)組織因子釋放,激活凝血系統并出現纖溶亢進(jìn),導致纖維蛋白降解產(chǎn)物增多,與本研究死亡組低FIB和高D-Dimer結果一致,但隨著(zhù)膿毒癥疾病進(jìn)展凝血及纖溶均可受抑制,出現血液高凝、纖維蛋白未降解至微血栓形成,最終導致彌漫性血管內凝血的出現［21］,該過(guò)程還需更大樣本及更深入研究進(jìn)行闡述。本研究為單中心回顧性研究,且納入樣本量尚不足,存在一定的局限性,后續可行多中心前瞻性研究以明確相關(guān)指標的預測價(jià)值,其次未增加遠期預后,后續仍需更大樣本多中心長(cháng)時(shí)間的研究,進(jìn)一步了解在膿毒癥患者中相關(guān)指標的臨床價(jià)值。

綜上所述,經(jīng)過(guò)單因素及多因素分析可知血清LDH、BUN、SCR、FIB、D-Dimer均是膿毒癥預后不良的危險因素,涉及炎癥反應、細胞代謝、能量等方面,其中血清LDH對膿毒癥預后具有較高的敏感性及特異性,結合其他指標對疾病嚴重程度及預后具有較高的預測價(jià)值。