人卵母細胞生長(cháng)發(fā)育調控機制的研究進(jìn)展

王麗娜 王海

人卵母細胞生長(cháng)、發(fā)育是一個(gè)錯綜復雜的生理、生化演變過(guò)程，經(jīng)歷了卵原細胞、初級卵母細胞、次級卵母細胞和成熟卵母細胞4 個(gè)生長(cháng)發(fā)育階段。初級卵母細胞經(jīng)過(guò)第一次減數分裂，排出第一極體，成為次級卵母細胞。次級卵母細胞經(jīng)過(guò)第二次減數分裂，發(fā)育成為成熟卵母細胞，即MⅡ[1]。這兩次成熟分裂能整合多種信號和諸多因子，這些信號通路和諸多因子構成了卵母細胞生長(cháng)發(fā)育的調控網(wǎng)絡(luò )。盡管如此，一些機制仍不清楚，一些信號通路仍未發(fā)現，參與這一過(guò)程的細胞因子功能和作用尚未被完全證實(shí)。故深入研究人類(lèi)卵母細胞生長(cháng)、發(fā)育及這一過(guò)程中的生理調控機制，對人類(lèi)生殖醫學(xué)及其臨床應用方面具有重要意義。

卵原細胞沒(méi)有“住”在卵泡內，當雌性胚胎發(fā)育到8～10 周齡時(shí)，性腺組織出現卵巢結構，遷移到卵巢的原始生殖細胞通過(guò)有絲分裂進(jìn)行增殖。到妊娠12 周齡時(shí)，胎兒卵巢內的生殖細胞達到60 000個(gè)子細胞，這些細胞稱(chēng)之為卵原細胞。

而初級卵母細胞“住”在卵泡內，從妊娠16 周齡開(kāi)始，卵原細胞失去了進(jìn)一步增殖有絲分裂能力，開(kāi)始了第一次減數分裂，此時(shí)細胞稱(chēng)為初級卵母細胞，這些細胞僅發(fā)育到第一次減數分裂前期的雙線(xiàn)期就停滯下來(lái)。與此同時(shí)，這些初級卵母細胞與其周?chē)鷨螌颖馄降念w粒細胞被一薄基底膜包裹，形成原始卵泡[2]。當胎兒20～24 周齡時(shí)，幾乎所有的卵原細胞全部發(fā)育到第一次減數分裂的前期雙線(xiàn)期，約為600 萬(wàn)～700 萬(wàn)個(gè)。卵原細胞長(cháng)期停滯在第一次減數分裂前期雙線(xiàn)期，直到青春期受性激素的刺激時(shí)才恢復減數分裂，短者需要12年后恢復，長(cháng)者需要50 年。盡管初級卵母細胞核停滯在分裂前期雙線(xiàn)期，但并沒(méi)有停止生長(cháng)，卵母細胞隨著(zhù)卵泡生長(cháng)而生長(cháng)，卵胞質(zhì)內的物質(zhì)在不斷地積累和豐富。

卵泡的發(fā)育與卵母細胞生長(cháng)相對應，通過(guò)觀(guān)測卵泡的發(fā)育可以推測卵母細胞生長(cháng)階段。初級卵泡到早期三級卵泡階段獨立于FSH 刺激，主要通過(guò)旁分泌和自分泌方式進(jìn)行生長(cháng)發(fā)育[3]。卵泡發(fā)育到有腔卵泡階段，FSH 可促進(jìn)卵泡發(fā)育，經(jīng)過(guò)選擇，只有一個(gè)卵泡發(fā)育生長(cháng)成優(yōu)勢卵泡，在促性腺激素LH 作用前，卵母細胞一直滯留在生發(fā)泡（GV）階段。卵母細胞的發(fā)育能力是在卵泡生長(cháng)、發(fā)育過(guò)程中逐漸獲得的[4]：①卵泡直徑超過(guò)5mm，卵母細胞具備了發(fā)生GVBD 的能力；
②卵泡直徑超過(guò)8mm，卵母細胞具備發(fā)育到MⅡ的能力；
③卵泡直徑超過(guò)11mm，卵母細胞具備了維持早期胚胎發(fā)育的能力；
④卵泡直徑超過(guò)14mm，卵母細胞核、質(zhì)均成熟，在LH 作用下，恢復減數分裂Ⅰ，發(fā)育到減數分裂Ⅱ中期，即MⅡ，此時(shí)卵母細胞具備了受精和維持胚胎全程發(fā)育的能力（圖1，出自參考文獻4）。

圖1 體內卵泡和卵母細胞發(fā)育階段的相互關(guān)系

卵母細胞由初級卵母細胞分裂變成次級卵母細胞的過(guò)程中，卵母細胞停滯于第一次減數分裂前期雙線(xiàn)期，即GV 期，但這種停滯的確切分子機理至今仍未完全清楚，這種停滯狀態(tài)可能受激素、大量調節因子和多條信號通路等多種因素影響，目前認為這種減數分裂的活動(dòng)停滯是由來(lái)自卵泡內膜、顆粒細胞和卵泡液的多種抑制物共同作用的結果，有些抑制物主要通過(guò)縫隙連接進(jìn)入卵母細胞內起作用（圖2A、B）。

圖2 卵母細胞減數分裂I 停滯與恢復的信號通路

目前，抑制卵母細胞減數分裂的抑制物（Oocyte maturation inhibitor，OMI）尚未完全清楚，推測是一些肽類(lèi)分子（如轉化生長(cháng)因子，TGF-）、抗苗勒氏管激素（AMH）、激活素、抑制素或卵泡抑制素、卵泡液中的次黃嘌呤和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）[5]等，在這些抑制物中，研究較多且比較清楚的是cAMP。

目前，認為維持卵母細胞減數分裂Ⅰ雙線(xiàn)期停滯狀態(tài)主要是通過(guò)維持卵母細胞內cAMP 高水平來(lái)實(shí)現的[6]。cAMP 進(jìn)入卵母細胞后，維持成熟促進(jìn)因子（Maturation promoting factor，MPF）的非活性狀態(tài)，失活的MPF 導致卵母細胞阻滯在第一次減數分裂Ⅰ前期的雙線(xiàn)期，直到LH 峰的出現。cAMP有兩個(gè)來(lái)源：一個(gè)是顆粒細胞合成的cAMP，通過(guò)縫隙連接擴散到卵母細胞內（圖2A）：另一個(gè)是哺乳動(dòng)物卵母細胞本身能夠產(chǎn)生足夠多的cAMP[7]。顆粒細胞cAMP 產(chǎn)生過(guò)程：配體與G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結合，導致Gs 蛋白激活，進(jìn)而激活顆粒細胞中腺苷環(huán)化酶（AC），在A(yíng)C 的作用下，促使三磷酸腺苷（ATP）轉變成cAMP，cAMP 通過(guò)顆粒細胞和卵母細胞之間的縫隙連接轉移到卵母細胞內[8]。在卵母細胞內，同樣Gs 通過(guò)表達在卵母細胞膜表面的G 蛋白偶聯(lián)受體的激活，刺激AC 合成內源性cAMP（圖2B），顆粒細胞源源不斷地輸送cAMP 到卵母細胞內和卵母細胞自身產(chǎn)生cAMP，維持著(zhù)卵母細胞的cAMP 高水平狀態(tài)。另外，顆粒細胞生成的cGMP 通過(guò)縫隙連接進(jìn)入卵母細胞內，cGMP 降低卵母細胞內PDE3 活性，減少cAMP 降解，進(jìn)一步維持卵母細胞內cAMP 高濃度狀態(tài)，抑制減數分裂Ⅰ的恢復（圖2B）。

cAMP 通過(guò)cAMP-PKA-MPF 信號途徑發(fā)揮作用。MPF 是一種復雜的異源二聚體，由一個(gè)催化亞基CDKI 和調控亞基CyclinB1 組成，CDK1 激酶是一個(gè)維持或誘導卵母細胞減數分裂Ⅰ停滯與恢復的中心因子[9]。胞質(zhì)內高水平cAMP 通過(guò)cAMPPKA-MPF 信號途徑，促使Cdc25 失活，激活Wee1/Myt1?；罨腤ee1/Myt1 促使MPF 的催化亞基CDKI 上的絲氨酸及蘇氨酸殘基磷酸化，Thr-14、Tyr-15 和Thr-161 三個(gè)氨基酸位點(diǎn)被磷酸化，其中，Thr-14 和Tyr-15 位點(diǎn)磷酸化有抑制MPF 活性的作用，而Thr-161 位上點(diǎn)磷酸化是MPF 活性的必需條件。磷酸化的CDKI 與調控亞基cyclinB 結合，致使MPF 處于穩定、無(wú)活性狀態(tài)，從而使卵母細胞停滯在減數分裂Ⅰ前期的雙線(xiàn)期[10]?？梢?jiàn)，MPF 處于無(wú)活性狀態(tài)是減數分裂Ⅰ停滯于雙線(xiàn)期的關(guān)鍵因素（圖2B）。

卵母細胞停滯于第一次減數分裂前期雙線(xiàn)期，細胞核處于相對靜止狀態(tài)，但卵母細胞本身和它所在的卵泡生長(cháng)并未停止。卵泡體積在增大，卵泡液內的物質(zhì)在不斷積累。隨著(zhù)卵泡的生長(cháng)發(fā)育，卵母細胞體積隨之增大，胞漿內物質(zhì)更為豐富，當卵母細胞直徑達到95～120μm 時(shí)[11]，具備了生發(fā)泡破裂（Germinal vesicle break down，GVBD）的能力。GVBD 是減數分裂Ⅰ恢復的形態(tài)學(xué)標志。

在自然情況下，卵母細胞恢復減數分裂Ⅰ，必須具備以下條件：①卵泡直徑>5mm[4]；
②卵母細胞體積達到成熟體積的80%以上[11]；
③促性腺激素的誘導。具備了前兩個(gè)條件，在促性腺激素LH 的誘導下，才能啟動(dòng)停滯于雙線(xiàn)期的減數分裂Ⅰ。卵母細胞從胚胎期到青春期前，維持減數分裂Ⅰ停滯狀態(tài)，普遍認為主要是通過(guò)保持cAMP 高濃度來(lái)實(shí)現的。卵母細胞內cAMP 濃度主要是由顆粒細胞進(jìn)入卵母細胞內的cAMP 和卵母細胞自身生成/降解cAMP 來(lái)維持的。當減數分裂Ⅰ處于停滯狀態(tài)，三者保持動(dòng)態(tài)平衡，維持卵母細胞內cAMP 高水平狀態(tài)。一旦在某些因素影響下，三者平衡被打破，卵母細胞內cAMP 的濃度下降，PKA 信號途徑失活，導致Cdc25 活性上升，促使Cdk1 上的Thr14 和Tyr15 去磷酸化，激活MPF，激活的MPF 啟動(dòng)了停滯于雙線(xiàn)期的減數分裂Ⅰ。在促性腺激素LH 作用下，降低cAMP 濃度的途徑包括：

3.1 LH 提高PDE 活性，降低顆粒細胞和卵母細胞內cAMP 水平PDE 蛋白家族有著(zhù)多種不同亞型，一種專(zhuān)門(mén)負責降解第二信使cAMP 和cGMP 的酶。在顆粒細胞內主要存在著(zhù)PDE4，在卵母細胞內主要存在著(zhù)PDE3。

在顆粒細胞中，LH 峰出現，細胞內Ca2+儲存的釋放，激活了蛋白激酶C（PKC）信號途徑，提高了顆粒細胞內PDE4 活性，促使cAMP 水解，使從顆粒細胞進(jìn)入卵母細胞內的cAMP 減少。

Norris 等研究發(fā)現，LH 峰的出現降低了卵泡壁層顆粒細胞內NPPC 的含量和卵丘細胞上NPR2 的活性，造成cGMP 合成減少（cGMP 是PDE3 的競爭性抑制劑），從顆粒細胞進(jìn)入卵母細胞內的cGMP 相應的減少，降低了cGMP 對磷酸二酯酶PDE3 活性的抑制效應，致使PDE3 活性增強，導致卵母細胞內cAMP 水平下降[12，13]。

Xi 等[14]進(jìn)一步發(fā)現，LH 依賴(lài)EGFR-ERK1/2信號通路，激活轉錄因子EGR1 的表達和ELK1的磷酸化，從而迅速上調卵泡壁層顆粒細胞中的TTP 蛋白水平。TTP 蛋白通過(guò)靶向至NPPC mRNA 3’UTR 區域獨特的非經(jīng)典AU 富集元件（noncanonical ARE），引發(fā)NPPC mRNA 快速降解和C-型鈉肽快速下降，提高卵母細胞中PDE3A 的活性，降低卵母細胞中cAMP 水平，從而保證卵子減數分裂重新啟動(dòng)的正常進(jìn)行。

總之，在LH 作用下，PDE4、PDE3 活性增強，降低了顆粒細胞、卵母細胞內cAMP 水平，致使PKA 信號途徑失活，激活cdc25 磷酸酶，使MPF 去磷酸化激活，卵母細胞啟動(dòng)減數分裂Ⅰ（圖2C）。

3.2 LH 激活MOS-MEK-MAPK 信號途徑LH 激活MOS-MEK-MAPK 信號途徑，促使cAMP 降解，引起顆粒細胞與卵母細胞縫隙連接的阻斷在卵母細胞內，LH 誘導MOS 水平升高（MOS 是原癌基因c-mos 的產(chǎn)物，是生殖細胞特異性Ser/Thr 激酶）[15]，MOS 誘導MEK 磷酸化并由此產(chǎn)生活性，然后MEK激活MAPK 信號通路，促使cAMP 降解。有報道在牛的卵母細胞成熟過(guò)程中，向胞質(zhì)內注射MOS 的mRNA，激活了MAPK，引發(fā)cAMP 水平下降和減數分裂啟動(dòng)[16]。同樣，在顆粒細胞內，存在的MOSMEK-MAPK 信號途徑被LH 激活后，促使顆粒細胞內的 cAMP 降解，從顆粒細胞進(jìn)入卵母細胞內的cAMP 相應地減少（圖2C）?？梢?jiàn)，MAPK 信號途徑是卵母細胞減數分裂Ⅰ恢復的關(guān)鍵因素之一。

LH 激活MOS-MEK-MAPK 信號途徑，誘導Cx43 上的絲氨酸殘基磷酸化[17]，磷酸化Cx43 阻斷了卵母細胞和顆粒細胞之間的縫隙連接，致使外部的cAMP 無(wú)法進(jìn)入卵母細胞。同樣，阻止了cGMP進(jìn)入卵母細胞，cGMP 濃度下降導致了PDE3 活性恢復，促進(jìn)cAMP 水解[18]。實(shí)驗證明，在大鼠卵泡培養中添加LH，間隙連接蛋白CX43 磷酸化，使卵母細胞發(fā)生GVBD[19]。

3.3 LH 激活PLC-IP3/DAG-PKC 信號途徑，降低卵母細胞內cAMP 水平在LH 作用下，磷脂酶C（Phospholipase C，PLC）催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）分解產(chǎn)生肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）兩個(gè)第二信使分子，二者有著(zhù)不同信號途徑的重要第二信使，也是合成其他重要信號分子的底物。IP3 作為可溶性結構釋放到胞質(zhì)溶膠中，與內質(zhì)網(wǎng)膜上專(zhuān)一的IP3 受體（IP3 receptor）結合，使IP3-門(mén)控Ca2+通道打開(kāi)，使Ca2+從內質(zhì)網(wǎng)釋放出來(lái)，進(jìn)入細胞質(zhì)內，導致細胞質(zhì)中Ca2+濃度增加[20～23]。Ca2+和DAG 一起激活PKC，提高PDE 活性，促使cAMP 降解，卵母細胞內cAMP 水平隨之下降（圖2C）。

卵母細胞恢復減數分裂Ⅰ，完成減數分裂Ⅰ后，就停滯在減數分裂Ⅱ中期（MⅡ）。MⅡ的停滯有助于卵母細胞的核質(zhì)成熟同步化，等待受精，是哺乳動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中獲得的一種重要生理機制。MⅡ停滯是以維持高活性MPF 和中期紡錘體穩定為特征，但卵母細胞為何會(huì )停滯在MⅡ仍處于探索和研究之中。目前認為這種停滯主要依賴(lài)靜止因子（Cytostatic factor，CSF），CSF 不是一種特定因子，而是多種蛋白激酶復合物，迄今為止還沒(méi)有完全認識CSF?，F在已知的信號途徑參與MⅡ停滯見(jiàn)圖3。其中Mos-MEK-MAPK-Rsk 信號途徑是CSF 不可缺少的成分，科學(xué)家們把上游的Mos 和下游的Rsk注射到二細胞胚胎卵裂球，均會(huì )導致細胞分裂停滯在中期。

圖3 Mos-MAPK 通路和EmiZ-APC/C 通路維持卵母細胞MⅡ穩定性

進(jìn)一步研究表明Mos-MEK-MAPK-Rsk 通路是通過(guò)阻止CyclinB 降解，激活和維持MPF 處于高活性狀態(tài)，來(lái)阻止MⅡ卵母細胞進(jìn)一步發(fā)育[24]。同時(shí)，MAPK 激活MISS（MAPK-interacting and spindlestabilizing protein）和DOC1R（Deleted in oral cancer-1 related），活化的MISS 和DOC1R 對紡錘體有穩定作用。MISS 或DOC1R 缺失將會(huì )導致微管星體的延長(cháng)，或導致MⅡ期紡錘體紊亂，通常表現為紡錘體兩極中的一極缺失。

EmiZ（Endogenous meiotic inhibitor Z）也是CSF的成分之一，通過(guò)抑制APC/C（Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome）的活性，致使CyclinB 累積，致使MPF 處于高活性狀態(tài)，阻止MⅡ向后期轉變[25]。當精子遇到卵子發(fā)生頂體反應后，CSF 的活性隨著(zhù)卵母細胞受精而消失[26]。同樣，MPF 的活性是在受精后1.5h 完全消失，其活性下降過(guò)程與卵母細胞第二次減數分裂恢復的過(guò)程同步。

成熟卵母細胞是指能接受精子受精并能形成正常發(fā)育胚胎的卵母細胞。不同種類(lèi)動(dòng)物卵母細胞是在不同發(fā)育階段達到該狀態(tài)，有的是在GV 破裂之前，即處于初級卵母細胞時(shí)期，如蛔蟲(chóng)、箭蟲(chóng)；
有的處于減數分裂Ⅰ中期，如貽貝、玻璃海鞘；
有的是在減數分裂Ⅱ中期（MⅡ），如絕大多數脊椎動(dòng)物；
有的已完成二次成熟分裂，如腔腸動(dòng)物。人的成熟卵母細胞是在MⅡ，此時(shí)卵母細胞能接受精子受精并能形成正常發(fā)育胚胎。

卵母細胞成熟是一個(gè)復雜過(guò)程，包括核成熟和卵胞質(zhì)成熟，這兩個(gè)方面相輔相成，任何一方出現問(wèn)題都會(huì )影響卵母細胞成熟和進(jìn)一步受精和發(fā)育。

5.1 卵母細胞的核成熟人卵母細胞成熟起始于胚胎期，完成于性成熟后。卵母細胞核成熟在形態(tài)學(xué)上的標志表現為GVBD 和第一極體（The first polar body，PBI）排出。

當胎兒發(fā)育到24 周齡時(shí)，幾乎所有的卵原細胞進(jìn)入第一次減數分裂，成為初級卵母細胞。初級卵母細胞經(jīng)細線(xiàn)期、偶線(xiàn)期、粗線(xiàn)期發(fā)育到雙線(xiàn)期，在此停滯發(fā)育，并與原始顆粒細胞相互作用形成了原始的卵泡。初級卵母細胞停滯在雙線(xiàn)期長(cháng)達十幾年到五十多年。此時(shí)，細胞核較大，稱(chēng)之為GV，GV 有一層清晰、完整的核膜包裹著(zhù)，在其內部靠近核膜有一核仁。

從原始卵泡階段的卵母細胞到早期有腔卵泡階段的卵母細胞，其核功能逐漸被激活。染色質(zhì)解聚呈高度疏松狀，核膜和核仁清晰可見(jiàn)（核仁是由致密纖維組分、纖維中心和顆粒組分構成的纖維網(wǎng)狀結構，其間有許多空泡，空泡可能與核仁物質(zhì)運輸和貯存有關(guān)），待空泡逐漸消失，核仁也逐漸致密化，核糖體RNA（rRNA）在核仁中合成、儲存[27]。核仁完全致密化、核仁周?chē)腥旧|(zhì)相伴分布是減數分裂恢復的必要條件[28，29]。

青春期后，在促性腺激素調控下，染色體擴散，高度凝集在核膜內緣，核孔復合體隨之消失，隨后發(fā)生核膜破裂，核內物質(zhì)與胞質(zhì)混合，此過(guò)程被稱(chēng)為GVBD，標志著(zhù)減數分裂Ⅰ恢復。當排出第一極體，卵母細胞完成了第一次減數分裂，很快進(jìn)入減數分裂Ⅱ，并停滯在MⅡ期，至此卵母細胞完成核成熟。核成熟的卵母細胞內藴藏著(zhù)大量與受精和胚胎發(fā)育分化相關(guān)的信息。

5.2 卵母細胞的胞質(zhì)成熟在卵母細胞完成核成熟的過(guò)程中，細胞質(zhì)隨之發(fā)生許多與成熟相關(guān)的變化，但胞質(zhì)成熟形態(tài)改變不像核成熟那樣明顯且易觀(guān)察。目前，學(xué)術(shù)界認為細胞質(zhì)成熟主要包括：皮質(zhì)顆粒的增多與遷移、各種細胞器遷移與分布以及卵膜和透明帶之間的變化等，這些變化被作為衡量細胞質(zhì)成熟的指標。

5.2.1 皮質(zhì)顆粒（Cortical granules，CGs）的變化 在卵母細胞成熟的過(guò)程中，皮質(zhì)顆粒數量在不斷增加，分布也在發(fā)生規律性變化。皮質(zhì)顆粒的合成是個(gè)持續的過(guò)程，但高爾基體合成、分泌皮質(zhì)顆粒呈現出兩個(gè)高峰期：第1 次發(fā)生在小腔卵泡的卵母細胞內；
第2 次發(fā)生在即將恢復減數分裂Ⅰ的卵母細胞內[30，31]。在卵母細胞成熟過(guò)程中，一方面高爾基體在不停地合成皮質(zhì)顆粒，與此同時(shí)皮質(zhì)顆粒向卵子邊緣遷移；
另一方面隨著(zhù)卵母細胞成熟，高爾基體在逐漸消失，成熟的卵子內沒(méi)有高爾基體，表明成熟的卵子已完成了皮質(zhì)顆粒細胞合成。按照皮質(zhì)顆粒遷移的規律而言，未成熟卵母細胞的CGs 主要分布在皮質(zhì)區，而成熟卵母細胞的CGs 是在質(zhì)膜下呈單層排列[31，32]。由此可見(jiàn)，皮質(zhì)顆粒數量增加、在質(zhì)膜下單層排列是評定卵母細胞胞質(zhì)成熟的指標之一。

5.2.2 細胞器的變化 在卵母細胞成熟過(guò)程中，卵母細胞內的細胞器遷移和重新分布最為顯著(zhù)。隨著(zhù)卵母細胞胞質(zhì)的成熟，線(xiàn)粒體、高爾基體、粗面內質(zhì)網(wǎng)等細胞器由皮質(zhì)層向中央區遷移。線(xiàn)粒體不斷地增多，線(xiàn)粒體簇變大，著(zhù)色變深，線(xiàn)粒體在卵胞質(zhì)內呈均勻分布，如果線(xiàn)粒體仍在卵母細胞周邊分布，其發(fā)育潛能較低，可見(jiàn)線(xiàn)粒體遷移與重新分布影響著(zhù)卵母細胞的胞質(zhì)成熟[33～35]。粗面內質(zhì)網(wǎng)最早出現在小腔卵泡的卵母細胞中，卵母細胞成熟后，粗面內質(zhì)網(wǎng)消失，但滑面內質(zhì)網(wǎng)增多，其囊池膨大，形態(tài)不規則，與線(xiàn)粒體緊密相連。高爾基體連續合成、分泌皮質(zhì)顆粒，同時(shí)高爾基體在逐漸消失，當卵母細胞成熟后高爾基體基本上完全消失[32]。高爾基體消失意味著(zhù)皮質(zhì)顆粒合成完成，卵母細胞做好了受精的準備。

5.2.3 卵膜和透明帶之間卵周隙的變化 卵周隙是卵胞質(zhì)成熟的指標之一。在未成熟的卵母細胞中，卵周隙尚未形成，在卵膜表面有大量的微絨毛分布，并且垂直植入透明帶內。隨著(zhù)卵母細胞成熟，卵膜和透明帶之間空隙逐漸擴大，微絨毛數量減少并逐漸從透明帶中撤出，全部倒伏在卵膜表面，這時(shí)卵膜和透明帶之間的腔隙稱(chēng)為卵周隙。正常成熟的卵母細胞，卵周隙距離適中，能在卵周隙內清晰地看到第一極體。如果卵周隙過(guò)小，說(shuō)明極體剛剛釋放，卵子成熟欠佳；
卵周隙越大，說(shuō)明卵母細胞質(zhì)量越差，這是由于細胞質(zhì)過(guò)度收縮造成的。細胞質(zhì)過(guò)度收縮可能有兩個(gè)原因，一是卵子過(guò)度成熟導致胞漿皺縮，造成卵周隙變大：二是第一極體排出時(shí)伴隨大量的糖蛋白釋放，造成卵周隙變大。卵周隙大小對受精影響不大，但對其后期發(fā)育影響較大。

卵母細胞發(fā)育是一個(gè)從形態(tài)學(xué)到內部細胞學(xué)以及分子、蛋白、信號通路動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，各個(gè)組成成分相互作用，構成了卵母細胞發(fā)育調控網(wǎng)絡(luò )，但兩次減數分裂是卵母細胞發(fā)育調控的主干網(wǎng)絡(luò )。隨著(zhù)研究的不斷深入，許多信號通路在卵母細胞生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中所起的作用越來(lái)越清晰，但還有哪些信號通路涉及到卵母細胞生長(cháng)發(fā)育，以及信號轉導途徑中又有哪些下游靶基因參與等相關(guān)的問(wèn)題仍未解決。因此，深入研究卵母細胞生長(cháng)發(fā)育的調控機制，有助于逐步提高卵母細胞成熟的核、質(zhì)成熟同步化，對于治療卵源性不孕疾病有著(zhù)重要意義。