益腎化濕顆粒聯(lián)合常規西藥對早期糖尿病腎病患者血糖控制、腎功能、炎癥損傷因子的影響

劉丹利,張東輝,蒿黎

(鄭州大學(xué)第一附屬醫院 慢性病門(mén)診,河南 鄭州 450000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是最主要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一,是慢性腎病和終末期腎病的重要原因,患者臨床表現為大量蛋白尿、高血壓、水腫等癥狀[1-2]。相關(guān)數據顯示,DN在終末期腎病患者中占比15%,其可導致患者血壓升高,造成嚴重神經(jīng)病變[3]。在DN治療過(guò)程中,改善腎功能和血糖管理同樣重要。胰島素是臨床降低血糖常用藥物,但單獨用藥療效尚需提升。達格列凈為鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑,其通過(guò)阻斷SGLT2,可減少腎重吸收葡萄糖,促進(jìn)尿糖排泄,從而降低血糖,在控制血糖同時(shí),雖然對腎臟具有一定的保護作用,但對改善腎功能和減輕腎臟炎癥損傷作用有限[4]。中醫將DN歸為“水腫”“尿濁”范疇,治療應益腎、化濕、利水、消腫為主[5]。益腎化濕顆粒具有利水、消腫、益腎、化濕的作用,可通過(guò)降低DN患者的尿蛋白、血肌酐和血糖水平,改善患者的腎功能,減輕腎臟炎癥損傷,控制病情進(jìn)展[6]?；诖?本研究選取128例老年早期DN患者,探討益腎化濕顆粒聯(lián)合西藥達格列凈汀、胰島素治療早期DN患者的臨床效果,及對患者血糖控制效果、腎功能、炎癥損傷因子的影響。

1.1 研究對象

本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫院醫學(xué)倫理委員會(huì )審核批準,選取鄭州大學(xué)第一附屬醫院2020年4月至2022年7月收治的128例老年早期DN患者。(1)納入標準:符合早期DN診斷標準[7];年齡≥60歲;近期未使用任何腎毒性藥物;病情平穩;患者及家屬知曉本研究,并簽署知情同意書(shū);精神正常,治療依從性良好。(2)排除標準:合并急、慢性腎炎;對本研究藥物過(guò)敏;近期接受免疫制劑、糖皮質(zhì)激素治療;患有嚴重精神疾病;正在參加其他臨床研究;合并消化系統疾病;合并肝、心、腎、肺等重要器官功能障礙。

通過(guò)隨機數字表法將128例老年早期DN患者分為常規西藥組和中藥聯(lián)合組,各64例,常規西藥組男42例,女22例;年齡60～75歲,平均(67.42±2.47)歲;糖尿病病程2～9 a,平均(5.63±1.21)a;臨床分期Ⅱ期29例,Ⅲ期35例;體重指數18.7～24.6 kg·m-2,平均(22.03±1.21)kg·m-2。中藥聯(lián)合組男39例,女25例;年齡60～77歲,平均(68.13±2.51)歲;糖尿病病程2～10 a,平均(5.70±1.23)a;臨床分期Ⅱ期28例,Ⅲ期36例;體重指數18.6～24.7 kg·m-2,平均(22.10±1.25)kg·m-2。兩組上述一般資料比較,差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

兩組均接受基礎治療,低鹽(每日食鹽不超過(guò)3 g)、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(每日攝入雞蛋、牛奶等優(yōu)質(zhì)蛋白0.6～0.8 g·kg-1)、控制血壓[高血壓患者接受鈣離子拮抗劑治療,控制血壓130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下]、調節血脂(使用他汀類(lèi)藥物控制血糖)及健康運動(dòng)(根據患者個(gè)人喜好可選擇游泳、快走、打球、廣場(chǎng)舞等運動(dòng))。

常規西藥組接受達格列凈汀和胰島素治療。皮下注射門(mén)冬胰島素(諾和諾德中國制藥有限公司,國藥準字S20133006),于三餐前注射,每次0.2 U·kg-1,每日3次,治療期間可根據患者血糖狀況調整劑量?？诜_格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,國藥準字HJ20170120),每次10 mg,每日1次。連續治療3個(gè)月。

中藥聯(lián)合組在常規西藥組的基礎上接受益腎化濕顆粒聯(lián)合治療?？诜婺I化濕顆粒(廣州康臣藥業(yè)有限公司,國藥準字Z20090250),每次10 g,每日3次。胰島素和達格列凈汀給藥方法和劑量與常規西藥組相同。連續治療3個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標

(1)臨床療效[8]。顯效為空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)降低1/3或恢復正常,臨床癥狀、體征基本消失,尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)降低幅度>50%或恢復正常;有效為FBG、2 h PG有所下降,但下降幅度低于1/3,臨床癥狀、體征有所減輕,UAER降低幅度≤50%;無(wú)效為臨床癥狀、體征未改善,甚至惡化,FBG、2 h PG、UAER等指標無(wú)明顯降低,甚至升高?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。(2)血糖控制效果。采集7 mL空腹靜脈血,以3 500 r·min-1的速度離心10 min,取上清液,置于低溫環(huán)境待檢。以葡萄糖氧化酶法測定FBG、2 h PG,以動(dòng)態(tài)血糖監測系統統計最大血糖波動(dòng)幅度(largest amplitude of glycemic excursions,LAGE)、餐后血糖波動(dòng)幅度(postprandial glucose excursion,PPGE)。(3)腎功能指標。采取上述(2)的方法獲取血清標本,以全自動(dòng)生化分析儀(Roche Diagnostics GmbH,型號cobas 8000 c 702)測定尿素氮(urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)。采集新鮮尿液,以全自動(dòng)生化分析儀測定24 h尿蛋白、UAER。(4)炎癥損傷因子。采取上述(2)的方法獲取血清標本,取上述血清標本,以ELISA法測定血清糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、脂氧素A4(lipoxygenase A4,LXA4)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)。(5)低血糖發(fā)生率。

1.4 統計學(xué)方法

2.1 臨床療效

治療3個(gè)月后,中藥聯(lián)合組總有效率高于常規西藥組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 血糖控制效果

治療前,兩組FBG、2 h PG、LAGE、PPEG比較,差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組FBG、2 h PG、LAGE、PPEG降低,且中藥聯(lián)合組FBG、2 h PG、LAGE、PPEG低于常規西藥組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血糖控制效果比較

2.3 腎功能

治療前,兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白、UAER水平比較,差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白、UAER水平均低于治療前,且中藥聯(lián)合組BUN、Scr、24 h尿蛋白、UAER水平低于常規西藥組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組腎功能比較

2.4 炎癥損傷因子

治療前,兩組血清GSK-3β、LXA4、hs-CRP、IL-6水平比較,差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組血清GSK-3β、hs-CRP、IL-6水平低于治療前,LXA4水平高于治療前,且中藥聯(lián)合組血清GSK-3β、hs-CRP、IL-6水平低于常規西藥組,LXA4水平高于常規西藥組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組病情相關(guān)因子比較

2.5 低血糖發(fā)生率

治療期間,中藥聯(lián)合組2例(3.13%)患者發(fā)生低血糖,常規西藥組3例(4.69%)患者發(fā)生低血糖,組間比較,差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)。

近些年,隨著(zhù)生活習慣及飲食結構改變,糖尿病患病率連年升高,DN患病率也隨之上升,據調查,20%～40%糖尿病患者會(huì )引發(fā)DN[9-10]。DN以微量蛋白尿、微血管損傷、腎小球硬化為主要特征,其腎損傷具有一定可逆性,早期給予有效治療可有效避免腎衰竭的發(fā)生。相關(guān)研究指出,高糖代謝終末糖基化產(chǎn)物誘發(fā)的炎癥反應加劇了DN發(fā)展,因此調節血糖水平對改善腎功能及預后具有重要現實(shí)意義[11]。

本研究采用益腎化濕顆粒聯(lián)合達格列凈汀、胰島素治療早期DN患,結果顯示,治療3個(gè)月后,中藥聯(lián)合組總有效率高于常規西藥組,中藥聯(lián)合組FBG、2 h PG、LAGE、PPEG低于常規西藥組,與薛松等[12]研究結果一致,表明益腎化濕顆粒聯(lián)合達格列凈汀、胰島素治療可進(jìn)一步提高臨床療效,有效調節機體血糖水平。分析原因,胰島素能有效改善胰島素細胞功能,控制病情進(jìn)展,但長(cháng)期使用會(huì )產(chǎn)生耐藥性,影響治療效果,不利于預后。達格列凈的滲透性強,具有利尿作用,可間接改善血糖代謝功能,加快代謝速率,不僅可有效調節機體血糖水平,還對DN患者尿蛋白水平具有調控作用,在一定程度上保護腎臟[13]。益腎化濕顆粒由16味中藥組成,主要成分有黃芪、人參、獨活、半夏、黃連、防風(fēng)等,現代藥理學(xué)證實(shí),其具有改善微循環(huán),利尿、降壓的作用[14]。與達格列凈汀、胰島素聯(lián)用可進(jìn)一步提升療效,更好地調節血糖水平,控制病情進(jìn)展。

BUN、Scr、24 h尿蛋白、UAER均是反映DN患者腎功能改變的重要指標,其對DN發(fā)生腎損傷程度具有重要臨床價(jià)值。本研究結果顯示,治療后,兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白、UAER水平均低于治療前,且中藥聯(lián)合組BUN、Scr、24 h尿蛋白、UAER水平低于常規西藥組,表明益腎化濕顆粒聯(lián)合達格列凈汀、胰島素治療可更有效改善患者的腎功能?？赡苁且驗?益腎化濕顆粒中黃芪具有增強免疫力、改善機體微循環(huán)的作用;白術(shù)具有排鈉、利尿的作用、茯苓具有修復損傷的腎小球基底膜的作用;澤瀉具有調節機體的水液代謝, 排出體內毒素的作用[5]。其與達格列凈汀、胰島素聯(lián)用可進(jìn)一步提升免疫力, 改善機體微循環(huán), 減少尿蛋白的排出,進(jìn)一步改善患者的腎功能。

炎癥反應在DN發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色,其中hs-CRP、IL-6為臨床常見(jiàn)促炎因子,已有研究證實(shí),其通過(guò)介導炎癥性損傷及氧化應激反應等參與DN發(fā)病過(guò)程[15-16]。有研究發(fā)現,抑制GSK-3β表達可有效控制病情進(jìn)展,其作為糖代謝中關(guān)鍵酶,可參與糖原合成、胰島素信號傳導、激活NF-kB通路及調控腎臟炎癥損傷[17]。王月等[18]報道,GSK-3β可作為腎損傷患者潛在干預靶點(diǎn),對改善遠期預后意義重大。LXA4是一種參與抗炎癥反應、抗氧化應激的遞質(zhì),能抑制炎癥因子及活性氧產(chǎn)生,證據顯示,其能抑制氧化應激介導的腎小管損傷,延緩病情進(jìn)展[19]。本研究結果顯示,治療后,中藥聯(lián)合組血清GSK-3β、hs-CRP、IL-6水平低于常規西藥組,LXA4水平高于常規西藥組,可見(jiàn)益腎化濕顆粒聯(lián)合達格列凈汀、胰島素治療能減輕炎癥反應有助于控制病情進(jìn)展。其原因在于:達格列凈可降低血液黏稠度,減少炎癥介質(zhì)在血管壁沉積,抑制炎癥反應,還可抑制高糖代謝終末糖基化產(chǎn)物形成,一定程度上可抑制炎癥介質(zhì)釋放。而益腎化濕顆粒中的白芍可有效抑制機體的中樞神經(jīng)系統, 具有抗炎、殺菌的作用; 清半夏也具有抗炎、改善機體微循環(huán)的作用;黃連具有抗炎、抗菌的作用[5]。益腎化濕顆粒聯(lián)合達格列凈汀、胰島素治療可進(jìn)一步減輕炎癥損傷,控制病情進(jìn)展。

益腎化濕顆粒聯(lián)合常規西藥治療老年早期DN可有效調節機體血糖水平,促進(jìn)腎功能改善及血糖恢復正常,抑制炎癥反應,有助于控制病情進(jìn)展。本研究納入病例數較少,所得結論需擴大樣本量,必要時(shí)開(kāi)展多中心臨床觀(guān)察進(jìn)一步驗證,具體治療機制也有待于進(jìn)一步探討。