趙宇嘉 白俠
1 內蒙古醫科大學(xué)第一臨床醫學(xué)院，呼和浩特 010050；
2 內蒙古醫科大學(xué)附屬醫院核醫學(xué)科，內蒙古自治區分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室，呼和浩特 010050
甲狀旁腺常位于甲狀腺的背側，當其機能亢進(jìn)時(shí)，會(huì )表現為血磷水平降低而血鈣水平增高，骨的鈣鹽被過(guò)分吸收，導致骨質(zhì)疏松及鈣鹽沉積于其他器官。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）多由單個(gè)甲狀旁腺腺瘤引起，其診斷基于生化檢測，表現為血鈣水平升高、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平正?；蛏?，伴不同程度的骨質(zhì)疏松癥和病理性骨折、腎功能不全等[1]。治療PHPT 的主要手段是手術(shù)切除功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織，精準切除病灶后，可有效緩解上述癥狀。但由于甲狀旁腺與甲狀腺及胸腺的位置很近，而且有血管、淋巴管和神經(jīng)穿行進(jìn)入，因此手術(shù)的成敗及術(shù)后復發(fā)率取決于術(shù)前病灶的精確定位[2]，目前臨床中常見(jiàn)的PHPT 患者多以甲狀旁腺腺瘤為主，筆者將以甲狀旁腺腺瘤為主要研究對象進(jìn)行綜述。
目前PHPT 患者術(shù)前定位多采用超聲和SPECT/CT相結合的方法，Ruda 等[3]認為，雖然超聲和99Tcm-MIBI SPECT/CT 對于甲狀旁腺腺瘤的定位較為準確，但對于雙腺瘤診斷的靈敏度較低。最近的研究結果顯示，18F-氟膽堿（fluorocholine，FCH）PET/CT 在甲狀旁腺術(shù)前定位方面的表現優(yōu)于頸部超聲和99Tcm-MIBI SPECT/CT[4-5]。除此之外，還有四維計算機斷層掃描（four-dimensional computed tomography，4DCT）、MRI、PET/MRI 可用于PHPT 患者術(shù)前的影像學(xué)定位。
增生性甲狀旁腺或腺瘤性甲狀旁腺在超聲圖像中通常表現為橢圓形或類(lèi)圓形的低回聲區域，伴有清晰的回聲包膜。當使用彩色超聲或多普勒成像時(shí)，甲狀旁腺腺瘤通常出現“極性供支血管征”[6]。甲狀旁腺超聲檢查是目前臨床中用于PHPT 術(shù)前定位成本最低的成像方式，患者還可免于暴露于電離輻射下。然而甲狀旁腺腺瘤的非典型部位，如甲狀腺內的腺瘤，仍然是超聲檢查中的一個(gè)難題，而且超聲對多腺體疾病和再手術(shù)病例的診斷靈敏度也有限。
超聲彈性成像是一種量化組織硬度的方法，該方法目前常用于乳腺、肝臟、胰腺、前列腺、甲狀腺實(shí)質(zhì)和病變的評估。其在進(jìn)行甲狀旁腺病灶成像時(shí)，對區分甲狀旁腺腺瘤與甲狀腺結節或增生性甲狀旁腺有一定的幫助[7]。但這項技術(shù)應用于臨床時(shí)受到了限制，主要表現在彈性操作對臨床和手術(shù)結果影響的不確定性。
SPECT/CT 是目前臨床用于術(shù)前定位PHPT 病灶的一線(xiàn)影像方法[6]。異常甲狀旁腺的檢測取決于局部99Tcm-MIBI 攝取的增加和因為腺瘤細胞內線(xiàn)粒體數目的增加表現出的顯像劑的長(cháng)期滯留，在臨床中通常將SPECT/CT 與超聲相結合，檢測超聲不易發(fā)現的異位腺體[7]，從而提高對病灶的識別能力。99Tcm-MIBI 是目前應用最廣泛的甲狀旁腺顯像劑，其是一種親脂性陽(yáng)離子復合物，可以聚集在各種代謝活躍組織的線(xiàn)粒體中，包括甲狀腺、心臟、肝臟、唾液腺和異常的甲狀旁腺[6]。在PHPT 患者中，由于線(xiàn)粒體數量的增加，99Tcm-MIBI 易積聚在極度活躍的甲狀旁腺中，同時(shí)，99Tcm-MIBI 的攝取還取決于細胞周期、甲狀旁腺血供、毛細血管通透性等情況和血鈣水平及P-糖蛋白表達水平等[8]。99Tcm-MIBI SPECT/CT 對PHPT 具有良好的診斷效能，檢出率為86%～88%[9]。雖然SPECT 與CT 的結合增加了患者所受的輻射劑量，但可以提供顯像部位的解剖學(xué)信息，有助于分辨病灶位置。99Tcm-MIBI 的局限性主要與其較低的空間分辨率及PHPT 患者較低的靶本比（target background ratio，TBR）有關(guān)，并且99Tcm產(chǎn)生的低能γ 射線(xiàn)在胸骨和胸腔會(huì )產(chǎn)生衰減，因此檢測異位于縱隔的腺瘤也有一定的困難。
PHPT 患者行4DCT 掃描的典型特征是掃描中的極性血管表現為一個(gè)增大的血管進(jìn)入細長(cháng)的甲狀旁腺的一端[10]，這一特征有助于鑒別功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織與甲狀腺及淋巴結[11]。4DCT 在定位單個(gè)腺體病灶時(shí)顯示出較高的靈敏度（88%～92%），而在定位多腺體病灶時(shí)，其靈敏度顯著(zhù)降低（43%～69%）[12]。
但一些研究結果顯示，在手術(shù)切除率方面，4DCT 與SPECT 和超聲聯(lián)合之間沒(méi)有顯著(zhù)差異[3,10]。4DCT 的主要優(yōu)點(diǎn)是可以對功能亢進(jìn)的甲狀旁腺進(jìn)行精確的解剖定位。4DCT是一種基于腺瘤與周?chē)M織灌注動(dòng)力學(xué)的功能與解剖學(xué)檢查，但其對多腺體病灶及甲狀旁腺內的病灶的診斷靈敏度也較低，且其輻射劑量較高。
近幾年，PET/CT 檢查已成為了定位PHPT 病灶的二線(xiàn)影像方法，PET/CT 技術(shù)可以顯著(zhù)提高影像的空間分辨率、病灶噪聲比，降低胸腔和胸骨的衰減，因此PET/CT 可以檢出最大徑<1 cm 的甲狀旁腺病灶[13-14]，與SPECT 相比，其可以顯著(zhù)提高病灶定位的靈敏度和特異度。目前用于甲狀旁腺腺瘤術(shù)前定位的顯像劑有18F-FDG、11C-膽堿（choline，CHO）、18F-CHO，臨床上常用的是11C-CHO 和18F-CHO。其應用的主要機制是由于腫瘤細胞及腺瘤細胞的細胞膜轉化率較高，對CHO 的需求也增多，我們可以通過(guò)11C 或18F 對CHO 進(jìn)行放射性標記從而顯像。因為高能γ 射線(xiàn)在胸骨和胸腔的衰減小于99Tcm發(fā)出的γ 射線(xiàn)[15]，所以，與SPECT 相比，PET 可以檢測出縱隔腺瘤，這對于異位甲狀旁腺腺瘤的定位有明顯價(jià)值，特別是對于SPECT/CT 無(wú)法準確定位、分辨的合并有甲狀腺疾病的患者。目前，PET/CT 主要用于一線(xiàn)影像方法檢查結果為陰性或超聲和SPECT/CT 結果不一致的患者，但對于其具體使用情況還沒(méi)有明確的要求。
甲狀旁腺腺瘤和增生性甲狀旁腺在T2WI 圖像上表現為高信號，通常被描述為“大理石紋”[16]。在T1WI 圖像上，甲狀旁腺病變通常表現為中等至低信號[17]。MRI 可用于因輻射無(wú)法接受CT 和PET/CT 檢查的患者，尤其是患兒和孕婦。MRI 在甲狀旁腺病變應用中的局限性為：甲狀旁腺病變的影像特征與淋巴結和甲狀腺結節相比缺乏特異性，因為大多數MRI 序列在總體采集中缺乏時(shí)間分辨率，從而導致成像淋巴結和甲狀腺結節通常具有相似的信號特征。同時(shí)，早期應用MRI 檢測甲狀旁腺易受到空間分辨率低、與吞咽有關(guān)的運動(dòng)偽影以及周?chē)窘M織的限制。但動(dòng)態(tài)對比增強MRI 的應用使甲狀旁腺病變與淋巴結和甲狀腺結節的鑒別診斷準確率達到96%，而且其通過(guò)化學(xué)偽影改善了脂肪飽和度，改進(jìn)了時(shí)間分辨技術(shù)，從而提高了診斷甲狀旁腺病灶的特異度。而且MRI 中3-T 磁鐵的使用增加了信噪比和對比噪聲比，也提高了MRI 對甲狀旁腺病灶診斷的靈敏度[18]。
隨著(zhù)微創(chuàng )手術(shù)的應用，我們需要有更精確、有針對性的術(shù)前定位方法，PET 與MRI 的圖像融合有助于更精確的解剖定位[19]。目前我們需要更多的前瞻性研究來(lái)評估PET/MRI在超聲和SPECT/CT 結果不明確的患者中的表現。PET/MRI不僅輻射劑量比SPECT/CT 和PET/CT 小，而且其對甲狀旁腺腺瘤的檢測也具有較高的靈敏度，陽(yáng)性預測值為90%。因此，在PHPT 常規成像結果為陰性或不確定的患者中，PET/MRI 進(jìn)行腺瘤定位的結果通常較為準確。PET/MRI 作為PHPT 患者的二線(xiàn)影像檢查方法，對于一線(xiàn)影像檢查方法定位結果不確定的患者具有明顯的定位價(jià)值，有助于甲狀旁腺微創(chuàng )切除術(shù)的成功進(jìn)行，可以有效降低手術(shù)風(fēng)險[10]。然而，只有少數機構可以提供PET/MRI 設備，目前該設備主要應用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域[19]。
對PHPT 患者行影像檢查的目的是定位病灶，從而行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)。PET 具有比SPECT 更高的空間和時(shí)間分辨率[9]，可以提高診斷的靈敏度和特異度[18]，有些研究者也強調了PET/CT 或PET/MRI 在超聲和SPECT/CT 結果為陰性或診斷結果不一致的患者中的價(jià)值[9,20-25]。2021 歐洲核醫學(xué)協(xié)會(huì )程序指南推薦PET/CT 作為PHPT 患者的一線(xiàn)影像檢查方法[26]。
與此同時(shí)，PET/CT 已經(jīng)被證明在診斷增生、多發(fā)性或異位腺瘤甚至在家族性PHPT 中有很好的表現[27]。Bossert等[4]分析了PET/CT 在血鈣水平正常PHPT 患者中的潛在作用，即PET 可以作為識別正常血鈣或高鈣血癥PHPT 患者的一線(xiàn)影像檢查方法。作為PHPT 的一線(xiàn)影像檢查方法，PET/CT 的應用將越來(lái)越廣泛，但其顯像劑的制備要求較為嚴格且檢查費用相對較高，因此，如何根據已知的臨床及影像結果為PET/CT 選擇更加合適的患者是我們研究的重點(diǎn)。
PHPT 的特征是高鈣血癥和PTH 血清水平升高或出現異常，但部分PHPT 患者的血清水平正常。通過(guò)腫瘤細胞或腺瘤細胞對放射性標記CHO 的攝取，PET/CT 可以作為鑒別血清水平正常的PHPT 患者與高鈣血癥患者病理性甲狀旁腺的一線(xiàn)影像檢查技術(shù)[14]。
以往的研究結果顯示，PET 相關(guān)參數與PHPT 患者的血鈣、PTH 水平有關(guān)[28]。但最近的研究結果表明，基于SUV、代謝狀態(tài)、臨床狀況和分子組成之間的相關(guān)性評估得出了不一致的結論。Grimaldi 等[22]和Araz 等[29]得出結論，病灶的SUVmax與患者的臨床血清生化水平不存在相關(guān)性；
而Kluijfhout 等[30]則認為PTH 水平升高與SUV 存在相關(guān)性；
Piccardo 等[28]證明了鈣尿癥與SUV 顯著(zhù)相關(guān)，但與PTH 水平無(wú)關(guān)，SUVratio（SUV 比率）與鈣水平呈正相關(guān)。Gatu 等[31]報道，甲狀旁腺腺瘤體積似乎與術(shù)前PTH 和25（OH）D3有關(guān)，但與血鈣水平無(wú)關(guān)。雖然目前PET 參數與生化指標之間關(guān)系的結論不一致，但研究人員普遍認為血鈣水平與PET 結果陽(yáng)性及SUVmax具有相關(guān)性，這一結果具有臨床意義，因為高血鈣這一特征是選擇手術(shù)患者的主要因素[23,31-32]。
關(guān)于甲狀旁腺腺瘤攝取放射性CHO 示蹤劑的原因，一些研究者[33-34]假設主細胞和嗜酸細胞/嗜氧細胞都有雙重CHO 攝取機制，腫瘤細胞或腺瘤細胞因為細胞膜轉化率增高，對CHO 的需求也增多，CHO 帶正電荷，通過(guò)膜轉運體可進(jìn)入所有甲狀旁腺細胞[32]，因此磷脂類(lèi)似物18F-CHO 可以與近期合成的增殖細胞膜結合從而顯像。一些研究結果顯示，腺瘤中不同的組織病理學(xué)類(lèi)型都會(huì )導致PTH 水平升高[35-36]。在甲狀旁腺腺瘤中，已經(jīng)證明磷脂依賴(lài)性CHO 激酶的上調是由PTH 的水平升高引起的，這兩種機制可能都與功能亢進(jìn)的甲狀旁腺攝取放射性CHO 顯像劑有關(guān)[28]。
與此同時(shí)，CHO 顯像顯示甲狀旁腺腺瘤對顯像劑的攝取與所使用的同位素無(wú)關(guān)，這說(shuō)明CHO 具有特異的攝取機制[34]。但目前尚未發(fā)現CHO 示蹤劑的攝取程度與腺瘤背景TBR 有相關(guān)性[30]。甲狀旁腺腺瘤攝取CHO 示蹤劑可能與腺瘤組織的生長(cháng)模式和腺瘤的體積有關(guān)，呈濾泡生長(cháng)方式的組織所占腺瘤的比例與早期顯像和延遲顯像SUVmax均呈顯著(zhù)正相關(guān)，呈小梁生長(cháng)方式的組織的早期顯像和延遲顯像的SUVmax均較低。
因所有腺瘤都會(huì )導致PTH 水平升高，與它們的細胞類(lèi)型組成無(wú)關(guān)，所以PET 參數與甲狀旁腺腺瘤的細胞類(lèi)型無(wú)相關(guān)性。CHO 攝取與細胞類(lèi)型的潛在關(guān)聯(lián)尚不清楚，需要行進(jìn)一步的研究。
PHPT 是由甲狀旁腺腫瘤引起的，甲狀旁腺腫瘤通常作為非家族性孤立性?xún)确置诩膊“l(fā)生，也被稱(chēng)為散發(fā)性（非綜合征性）PHPT。在散發(fā)性PHPT 中，單個(gè)甲狀旁腺腺瘤更為常見(jiàn)。散發(fā)性PHPT 可能是遺傳性的，即家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；
也可能是由于多發(fā)性?xún)确置谙倭霾? 型（MEN1）、CDC73 基因或鈣敏感受體（CaSR）突變所致。到目前為止，對PHPT 的研究結果顯示，PHPT 的發(fā)病可能涉及11 個(gè)基因的遺傳異常。但大多數PHPT 患者的遺傳機制尚不清楚，鑒于散發(fā)性甲狀腺腺瘤的相似性，我們認為調節細胞周期的基因及其表達的相關(guān)蛋白，尤其是細胞周期蛋白D1（CCND1）和MEN1，對PHPT 術(shù)前定位有重要影響[1]。
目前關(guān)于PET/CT 相關(guān)參數與甲狀旁腺腺瘤免疫相關(guān)的研究較少，目前已知的分子途徑顯示，p35 和細胞增殖核抗原（Ki-67）的表達可能與甲狀旁腺腺瘤的發(fā)生有關(guān)。Piccardo等[28]評估了SUVmax與甲狀旁腺病變中Ki-67 和p53 表達之間的關(guān)系，發(fā)現SUVratio（SUV 比率）與Ki-67 正相關(guān)，CHO攝取與p53 表達負相關(guān)。目前，這一研究領(lǐng)域仍有許多不確定性，但將免疫與影像學(xué)相結合，也為我們日后尋找適合行PET/CT 的患者提供了新思路。
PHPT 的發(fā)病率在世界各地逐年上升[1]，隨著(zhù)PHPT 微創(chuàng )手術(shù)的開(kāi)展，術(shù)前精準的影像學(xué)定位對于手術(shù)的順利進(jìn)行十分重要，PET/CT 憑借較高的空間分辨率和特異性顯像劑的優(yōu)勢已經(jīng)超越了傳統的PHPT 影像學(xué)定位方法。關(guān)于如何挑選出更適合行PET/CT 的患者，避免醫療資源的浪費并為患者提供及時(shí)的治療，國內外進(jìn)行了很多相關(guān)研究，關(guān)于PET 參數和血清生化、代謝水平得出了不同的結論[23]。其原因一方面可能與部分研究是回顧性分析有關(guān)，在這些研究中部分患者并未行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，因此無(wú)法獲得其組織病理學(xué)結果，并且并不是所有患者切除的組織都是有意義的，可能出現假陰性結果。另一方面可能因為不同研究中血鈣和PTH 水平的測定采用的參考值不同，在收集分析數據時(shí)對結果產(chǎn)生了影響。就這個(gè)問(wèn)題，我們可以采用血清鈣和甲狀旁腺素水平的比率來(lái)降低誤差，而不是僅僅就各生化水平的數值進(jìn)行分析。但綜合來(lái)看，我們可以認為血鈣及PTH 水平升高，特別是合并有甲狀腺疾病的患者可以作為目前適合行PET/CT 的主要人群。目前PET/CT常作為臨床一線(xiàn)影像定位的補充方法，當PHPT 患者合并甲狀腺疾病時(shí)，SPECT/CT 并不能準確地分辨和定位病灶的位置，而PET/CT 較高的空間分辨率可以更好地分辨甲狀旁腺與甲狀腺病灶，同時(shí)也能發(fā)現潛在的惡性疾病。
與此同時(shí)，甲狀旁腺腺瘤的發(fā)病機制尚不明確，但關(guān)于甲狀旁腺腺瘤與遺傳學(xué)的研究進(jìn)展、免疫組化與PET 相關(guān)參數的研究結果顯示，SUVratio（SUV 比率）與Ki-67 正相關(guān)，CHO 攝取與p53 表達負相關(guān)，但因為目前散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤的遺傳機制不太明確，這一研究領(lǐng)域仍有很多不確定性。此外，正如一項關(guān)于99Tcm-MIBI 用于PHPT 成像的研究所發(fā)現的那樣，Ki-67 在所有經(jīng)組織病理學(xué)結果證實(shí)的甲狀旁腺腺瘤中的表達都相對較低[14]。我們可以推測，隨著(zhù)時(shí)間的推移，18F-CHO PET/CT 可以識別代謝活躍的病灶，這些病變可能與患者的生化水平和組織病理學(xué)特征相關(guān)，有助于早期發(fā)現病灶，早期治療。
PET/CT 目前已經(jīng)成為甲狀旁腺腺瘤定位的一線(xiàn)影像方法，它不僅可以在超聲和SPECT/CT 結果為陰性或不確定時(shí)起到重要的作用，通過(guò)4DCT 或MRI 與PET/CT 的聯(lián)合使用，還可以進(jìn)一步提高診斷效能。目前，雖然臨床上對PHPT 病灶定位的方法仍以超聲和99Tcm-MIBI SPECT/CT 聯(lián)合為主，但隨著(zhù)PET/CT 的不斷普及和研究，其在PHPT 中的應用具有較好的前景。與此同時(shí)，PET 與MRI 的結合可以彌補PET/CT 軟組織分辨率較低的缺點(diǎn)，隨著(zhù)PET/MRI的逐漸普及，它也將在甲狀旁腺腺瘤的術(shù)前定位中發(fā)揮較好的作用。
利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突
作者貢獻聲明趙宇嘉負責綜述的撰寫(xiě)；
白俠負責綜述的審閱
