超重和肥胖兒童并發(fā)性早熟的危險因素研究

湯愛(ài)梅,湯涌泉,朱艷麗,谷奇,譚娟,李月娥,許媛媛,王婕,周文娣,

(1.徐州醫科大學(xué)淮安臨床學(xué)院 兒科,江蘇 淮安 223300; 2.南京醫科大學(xué)附屬淮安第一醫院 兒科,江蘇 淮安 223300)

據《中國兒童肥胖報告》發(fā)布,我國兒童2014年7～18歲城市男生超重和肥胖率分別為17.1%、11.1%,女生分別為10.6%、5.8%;農村男生分別為12.6%、7.7%,農村女生分別為8.3%、4.5%,且呈現上升趨勢[1]。2019年以來(lái)受到線(xiàn)上教學(xué)、居家隔離等新冠疫情防控措施的影響,使得兒童肥胖發(fā)生率明顯升高[2]。兒童肥胖不僅造成代謝紊亂,對內分泌系統的影響也備受關(guān)注[1],如性早熟發(fā)病率上升[3]。有研究表明體重指數(body mass index,BMI)與青春期早發(fā)育呈正相關(guān)[4],但超重和肥胖與性早熟的發(fā)生之間關(guān)系如何,是否受到BMI、BMI-標準差評分(standard deviation score,SDS)、代謝指標、父母喂養和養育方式及生活習慣等的影響,目前國內還沒(méi)有進(jìn)一步的研究。國外Le Moal等[5]認為性早熟的發(fā)生存在顯著(zhù)的地域差別。馮凡等[6]在鎮江市的調查顯示性早熟的發(fā)生與飲食習慣與體重有相關(guān)性。本研究對淮安地區超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童的體格生長(cháng)指標、性激素水平和代謝指標進(jìn)行分析,并調查超重、肥胖兒童的早期喂養和養育方式及生活習慣,探索超重和肥胖兒童并發(fā)性早熟的危險因素。

1.1 研究對象

收集2019年1月至2022年3月在徐州醫科大學(xué)淮安臨床學(xué)院診治的92例超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童(女童87例,男童5例)作為研究對象,其中中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)兒童60例,非CPP兒童32例,同期就診的42例(女童15例,男童27例)性發(fā)育正常的超重、肥胖兒童作為對照。超重和肥胖診斷標準參考《中國2～18歲兒童青少年超重和肥胖篩查體重指數界值點(diǎn)的研究》[7]。CPP診斷標準依據《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[8]。臨床診斷CPP應具備:(1) 第二性征提前出現。女孩8歲前、男孩9歲前出現第二性征發(fā)育,以女孩出現乳房結節、男孩睪丸容積增大為首要表現。(2) 線(xiàn)性增長(cháng)加速,年生長(cháng)速率高于正常兒童。(3) 骨齡超前。骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4) 性腺增大。盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大,且卵巢內可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4 ml。(5) 下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic pituitary gonadal axis,HPGA)功能啟動(dòng),血清促性腺激素及性激素達青春期水平,黃體生成素(luteinzing hormone,LH)峰值≥5.0 U·L-1。有性早熟表現但不滿(mǎn)足CPP診斷標準或者單純乳房發(fā)育歸為非CPP。超重及肥胖兒童無(wú)第二性征提前出現、性發(fā)育進(jìn)程沒(méi)有顯著(zhù)加速為性發(fā)育正常。本研究通過(guò)徐州醫科大學(xué)淮安臨床學(xué)院倫理委員會(huì )批準(倫理編號:KY-2022-043-01),患兒及其家屬知情同意。

1.2 研究方法

對超重、肥胖的性早熟兒童行促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激發(fā)試驗,根據激發(fā)試驗結果及臨床癥狀、體征分為CPP組60例和非CPP組32例。對92例超重、肥胖并發(fā)性早熟兒童和42例超重、肥胖而性發(fā)育正常兒童采集靜脈血,采用免疫化學(xué)發(fā)光方法檢測基礎LH、睪酮、雌二醇、基礎卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、胰島素樣生長(cháng)因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1),比色法檢測總膽固醇、甘油三酯,測量體重、身高、皮下脂肪和BMI等體格生長(cháng)指標,頭顱影像學(xué)檢查輔助鑒別診斷。設計調查問(wèn)卷詢(xún)問(wèn)父母嬰幼兒期的喂養、養育方式和生活習慣(患兒第1次就診時(shí)或就診前的)以及母孕期情況共21項。

1.3 統計學(xué)處理

應用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統計分析。定性資料以例和百分比表示,比較采用卡方檢驗。正態(tài)分布的連續性變量以均數±標準差表示,比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的連續性變量,以中位數(四分位數)[M(P25,P75)]表示,兩組間樣本比較用Man-WhitneyU檢驗。單因素分析有統計學(xué)意義項納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統計學(xué)意義。

2.1 有無(wú)性早熟及是否CPP的超重和肥胖兒童體格生長(cháng)指標、性激素水平和代謝指標比較

并發(fā)性早熟超重和肥胖兒童IGF-1-SDS較對照組高,而總膽固醇、甘油三酯、BMI及BMI-SDS較對照組低(P<0.05);CPP組雌二醇、基礎LH、基礎FSH、IGF-1、IGF-1-SDS較對照組高,而總膽固醇、甘油三酯及BMI、BMI-SDS比對照組低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 有無(wú)性早熟及是否CPP的超重和肥胖兒童體格生長(cháng)指標、性激素水平和代謝指標比較

2.2 并發(fā)CPP和非CPP與對照組的問(wèn)卷調查單因素Logistic回歸分析

以是否性早熟為因變量,是標記為1,否標記為0,逐一進(jìn)行單因素分析,結果顯示,CPP組的2歲內進(jìn)食豆制品、母乳喂養≤6月、開(kāi)燈睡覺(jué)及母親初潮≤13歲占比高于對照組,差異具有統計學(xué)意義(均P<0.05);而非CPP組的母乳喂養≤6月及母親初潮年齡≤13歲占比高于對照組,差異具有統計學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 CPP組和非CPP組分別與對照組的問(wèn)卷調查單因素Logistic回歸分析

2.3 并發(fā)CPP和非CPP與對照組的多因素Logistic回歸分析

以是否性早熟為因變量,是標記為1,否標記為0,將表2中CPP組與對照組有統計學(xué)意義的2歲內進(jìn)食豆制品、母乳喂養≤6月、開(kāi)燈睡覺(jué)及母親初潮≤13歲為協(xié)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,方法選擇:輸入,結果顯示母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲是CPP組的獨立危險因素,同樣將非CPP組與對照組有統計學(xué)意義的母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲為協(xié)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結果顯示母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲是非CPP組的獨立危險因素。見(jiàn)表3。

表3 并發(fā)CPP和非CPP與對照組多因素Logistic回歸分析

性早熟作為危害兒童身心健康的很常見(jiàn)小兒內分泌疾病,除因骨齡提前致終身高受損[9]以外,還會(huì )導致一系列社會(huì )心理行為問(wèn)題[10],肥胖作為重要的公共衛生問(wèn)題,防控需要從早從小抓起,超重和肥胖兒童增多與性早熟發(fā)生率增高的關(guān)系及其并發(fā)性早熟的危險因素尚待研究。性早熟病因眾多,有關(guān)能量代謝對HPGA的調控研究[11-12]發(fā)現,AMP依賴(lài)的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]通過(guò)GnRH神經(jīng)元調控能量代謝與青春期啟動(dòng)[13],提示性早熟與兒童喂養和養育方式等存在內在聯(lián)系,因此探索超重和肥胖兒童并發(fā)性早熟的危險因素,對性早熟的防治尤為重要。

本研究結果顯示,超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童BMI、BMI-SDS、甘油三酯及總膽固醇較性發(fā)育正常的超重、肥胖兒童低,說(shuō)明BMI-SDS和代謝指標與超重和肥胖并發(fā)性早熟的發(fā)生并非正相關(guān)關(guān)系,可能與瘦體重、種族、性別、體脂含量或者腰臀比等進(jìn)一步細化的指標有關(guān);代謝指標分析顯示CPP組及性早熟組的總膽固醇均較對照組低,與報道的CPP女童的血脂表現為低高密度脂蛋白膽固醇血癥[14]相一致,對超重和肥胖并發(fā)性早熟的代謝特征有新的認識。研究還顯示,超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童IGF-1-SDS較超重、肥胖性發(fā)育正常兒童高,與IGF-1是兒童青春期啟動(dòng)的良好預測指標[15]相一致。

本研究對超重和肥胖兒童問(wèn)卷資料單因素及多因素分析結果也見(jiàn)于國內外相關(guān)報道,比如,有研究報道,大豆配方食品喂養的女孩尿液樣本LH水平高于牛奶配方食品喂養的女孩[16],嬰兒期進(jìn)食大豆可以升高LH水平并與青春早期的發(fā)育有關(guān)[16-17],大量食用大豆制品更早出現陰毛[17],均顯示豆制品在CPP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用,其機制有待進(jìn)一步研究。與豆制品不同,母乳喂養對性發(fā)育具有保護作用,研究發(fā)現,與母乳喂養≥6個(gè)月相比,非母乳喂養與乳房和陰毛發(fā)育較早相關(guān);母乳喂養時(shí)間小于 6 個(gè)月與陰毛發(fā)育較早的風(fēng)險相關(guān)[18],母乳喂養的時(shí)間長(cháng)短與乳房發(fā)育開(kāi)始的年齡直接相關(guān)[19],本研究結論與之一致,關(guān)于純母乳喂養對性早熟的保護作用機制尚不清楚。新冠疫情以來(lái),線(xiàn)上教學(xué)成為必不可少的學(xué)習方式,兒童的屏幕時(shí)間較前顯著(zhù)上升,37%的學(xué)齡兒童的每日的屏幕時(shí)間遠遠超出了WHO及我國對兒童屏幕時(shí)間的推薦量[20],有研究提示使用電子產(chǎn)品>2 h·d-1是超重、肥胖兒童并發(fā)CPP的獨立危險因素,有報道屏幕時(shí)間的增加是CPP的促發(fā)因素[21],本研究結果與之不一致,可能存在回憶偏倚或者在超重肥胖人群中此項調查對性早熟影響較小。此外,本研究顯示,母親初潮≤13歲為超重、肥胖并發(fā)性早熟兒童的獨立危險因素;1985—2010年中國女孩初潮年齡從13.41歲下降到12.47歲[22],母親初潮≤13歲亦是超重、肥胖并發(fā)CPP兒童的獨立危險因素,可能與參與CPP發(fā)病的KISS1、KISS1R、MRKN3、DLK1等主要致病單基因有關(guān)[23-24]。

綜上所述,和青春期啟動(dòng)與BMI存在正相關(guān)關(guān)系不同,BMI、BMI-SDS、甘油三酯及總膽固醇與超重、肥胖兒童性早熟的發(fā)生并非正相關(guān)關(guān)系,母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲是超重、肥胖兒童性早熟的獨立危險因素,提示喂養方式及遺傳因素對性早熟有影響。因此,對于兒童超重、肥胖的防控,特別是有遺傳風(fēng)險發(fā)生性早熟的兒童,在嬰幼兒期科學(xué)指導合理喂養,培養良好的生活方式,將有助于降低該類(lèi)人群并發(fā)性早熟的風(fēng)險。