78例非全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎臨床特點(diǎn)分析

王興偉，王秀麗，趙成廣，于書(shū)源，杜悅

（1.中國醫科大學(xué)附屬盛京醫院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科，沈陽(yáng) 110004；
2.東北大學(xué)醫學(xué)與生物信息工程學(xué)院生物醫學(xué)工程系，沈陽(yáng) 110819）

幼年特發(fā)性關(guān)節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是指16歲以下兒童以不明原因、持續6周以上的關(guān)節炎為特征的慢性風(fēng)濕病，是兒童致殘及失明的重要原因［1］。目前，JIA發(fā)病原因尚不明確，發(fā)病率尚不確切。早診斷、早治療對改善患兒預后、減輕家庭及社會(huì )負擔至關(guān)重要［2］。本研究回顧性分析近年來(lái)于中國醫科大學(xué)附屬盛京醫院小兒風(fēng)濕免疫科住院的初診非全身型JIA患兒臨床特點(diǎn)，旨在加強臨床醫生對JIA的認知，為JIA臨床診治提供更多的參考依據。

1.1 研究對象

根據2001年國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟兒科專(zhuān)家組制定的JIA診斷標準，將 2013年1月至2020年1月于中國醫科大學(xué)附屬盛京醫院小兒風(fēng)濕免疫科住院的78例初診非全身型JIA患兒作為研究對象。納入標準：符合2001年國際風(fēng)濕病學(xué)會(huì )聯(lián)盟兒科專(zhuān)家組制定的JIA診斷標準，且為2013年1月至2020年1月中國醫科大學(xué)附屬盛京醫院小兒風(fēng)濕免疫科住院并初次診斷為JIA的患兒［1］。排除標準：除外全身型JIA、銀屑病性關(guān)節炎及未分化JIA。本研究已獲得醫院倫理委員會(huì )批準（2022PS460K）。

根據2001年國際風(fēng)濕病學(xué)會(huì )聯(lián)盟兒科專(zhuān)家組制定的JIA分型標準，將78例患兒分為少關(guān)節型JIA、多關(guān)節型JIA及與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎3組［1］。

1.2 一般資料

記錄3組患兒的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、實(shí)驗室指標、影像學(xué)表現、癥狀體征及治療情況等。

1.3 統計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，非正態(tài)分布的計量資料用M（P25～P75）表示。計量資料采用方差分析及秩和檢驗進(jìn)行比較，計數資料采用χ2檢驗進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統計學(xué)意義。

2.1 一般情況

78例患兒中，男31例，女47例，年齡1.3～16歲。少關(guān)節型JIA組10例，平均年齡（3.75±3.50）歲，男1例（10.0%），女9例（90.0%）；
多關(guān)節型JIA組45例，平均年齡（7.89±3.74）歲，男9例（20.0%），女36例（80.0%）；
與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組23例，平均年齡（10.00±3.35）歲，男21例（91.3%），女2例（8.7%）。發(fā)病年齡方面，少關(guān)節型JIA發(fā)病較早，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎發(fā)病年齡較大。性別構成方面，少關(guān)節型JIA組及多關(guān)節型JIA組女性患兒較多，而與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組男性比例較高。見(jiàn)表1。

表1 3種類(lèi)型JIA患兒一般情況Tab.1 General situation of 3 types of JIA children

2.2 臨床癥狀

所有患兒均存在關(guān)節癥狀，其中，關(guān)節腫脹 26例，關(guān)節疼痛12例，59.0%的患兒存在不同程度的關(guān)節活動(dòng)障礙。少關(guān)節型JIA以關(guān)節腫脹為主。多關(guān)節型JIA及與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎以關(guān)節活動(dòng)障礙為主。見(jiàn)圖1?；純菏状尉驮\我科時(shí)病程差異較大，最短病程約1個(gè)月，最長(cháng)達6年余，病程中位時(shí)間5.0（2.0～12.0）個(gè)月。

圖1 3種類(lèi)型JIA患兒關(guān)節癥狀Fig.1 Joint symptoms of three types of JIA in children

2.3 實(shí)驗室指標

多關(guān)節型JIA組及與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）分別為15.25（4.89～37.58）mg/L及12.60（2.96～24.20）mg/L，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）分別為43.00（26.50～69.00）mm/h及43.50（15.25～71.50）mm/h，二者CRP及ESR均高于正常值（CRP >8 mg/L，ESR>20 mm/h）。多關(guān)節型JIA組血紅蛋白水平為（113.55±13.08）g/L，大部分患兒有貧血表現。血紅蛋白的減低及CRP和ESR的升高與炎癥反應相關(guān)。不同類(lèi)型JIA組間肌酐及谷草轉氨酶水平存在差異，可能與發(fā)病年齡及肌肉容積等相關(guān)。少關(guān)節型JIA組中，抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽(yáng)性占60.0%，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP）陽(yáng)性占20.0%；
多關(guān)節型JIA組中，ANA陽(yáng)性占51.1%，anti-CCP陽(yáng)性占44.4%，2組均無(wú)人類(lèi)白細胞抗原B27（human leucocyte antigen B27，HLA-B27）陽(yáng)性患者。與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組中，60.9%的患兒HLA-B27陽(yáng)性，8.7%的患兒ANA陽(yáng)性。見(jiàn)表2。

2.4 影像學(xué)表現（圖2）

圖2 3種類(lèi)型JIA患兒影像學(xué)表現Fig.2 Imaging findings of three types of JIA children

78例患兒中，69例行關(guān)節超聲檢查，22例行關(guān)節X線(xiàn)檢查，23例行關(guān)節CT檢查，30例行關(guān)節磁共振成像檢查。結果顯示，56例關(guān)節積液，62例滑膜增生，17例關(guān)節周?chē)浗M織腫脹，15例骨髓水腫，24例已出現骨質(zhì)破壞。多關(guān)節型JIA組及少關(guān)節型JIA組患兒最常見(jiàn)表現均為滑膜增生，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組最常見(jiàn)影像學(xué)表現為關(guān)節積液。與其他2組相比，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組患兒更易出現骨質(zhì)破壞（P<0.05）。

2.5 治療及隨訪(fǎng)

藥物治療方案包括非甾體類(lèi)抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、緩解疾病抗風(fēng)濕藥物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）及生物制劑3方面。生物制劑為腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑。全部患兒均接受NSAIDs+DMARDs方案，部分患兒在此基礎上加用生物制劑。70.5%的患兒住院期間即開(kāi)始接受TNF-α抑制劑治療，其中，少關(guān)節型JIA組 5例、多關(guān)節型JIA 組39例、與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組11例。少關(guān)節型JIA患兒初診使用TNF-α抑制劑后關(guān)節活動(dòng)障礙好轉的中位時(shí)間為4.00（1.63～10.00）個(gè)月，多關(guān)節型JIA患兒為1.00（1.00～4.00）個(gè)月，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒為1.00（1.00～3.00）個(gè)月。多關(guān)節型JIA及與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒加用TNF-α抑制劑后可縮短關(guān)節活動(dòng)障礙的好轉時(shí)間。見(jiàn)表3。

表3 初診加用TNF-α抑制劑療效分析Tab.3 Analysis of efficacy of TNF-α inhibitor in initial diagnosis

8例初診時(shí)未使用TNF-α抑制劑的患兒于隨診期間加用了TNF-α抑制劑。其中1例與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒失訪(fǎng)，其余患兒加用TNF-α抑制劑后關(guān)節癥狀均有所好轉。見(jiàn)表4。

表4 門(mén)診加用生物制劑療效分析Tab.4 Analysis of curative effect of biologics in outpatient clinic

JIA具有高度異質(zhì)性，除了關(guān)節癥狀外，也伴有多種關(guān)節外表現。大多數病例預后尚可，但仍有部分患兒會(huì )遺留關(guān)節功能障礙而致畸，或合并葡萄膜炎致盲，少部分甚至出現危及生命的并發(fā)癥。

本研究共納入78例JIA患兒，發(fā)病年齡方面，少關(guān)節型JIA以幼兒期為主，多關(guān)節型JIA多為學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童，而與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎多集中在青春前期和青春期。性別構成方面，78例患兒中女性占60.3%，不同分型之間男女比例不同，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎組男性患兒為主，這一結論與國外相關(guān)研究［3］結果一致。JIA患兒病程差異巨大，本研究中，病程最長(cháng)者達6年余，病程中位時(shí)間為150 d，而2008年的研究［4］顯示英國JIA患兒平均病程為4.6個(gè)月。本組患兒的病程較長(cháng)，說(shuō)明本地區對JIA的認識不夠充分。本組患兒就診時(shí)均存在關(guān)節癥狀，其中4例患兒同時(shí)伴有不同程度的發(fā)熱癥狀。關(guān)節癥狀以關(guān)節活動(dòng)障礙為主，關(guān)節腫脹次之，關(guān)節疼痛比例不高。影像學(xué)表現上，少關(guān)節型JIA患兒及多關(guān)節型JIA患兒均為滑膜增生最常見(jiàn)，而與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒最易出現骨質(zhì)破壞。在兒童生長(cháng)發(fā)育中，關(guān)節病變可影響骨骼生長(cháng)，甚至出現關(guān)節功能喪失［5］。早期診斷、早期干預可以改善關(guān)節預后，因此，首發(fā)癥狀表現為關(guān)節活動(dòng)障礙或影像學(xué)存在滑膜增生等改變的患兒需引起臨床醫師的關(guān)注。

JIA無(wú)特異性實(shí)驗室檢測指標。但不同分型間實(shí)驗室指標亦存在差異。少關(guān)節型JIA患兒的ANA陽(yáng)性率最高，多關(guān)節型JIA患兒的anti-CCP的陽(yáng)性率最高，與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒的HLA-B27陽(yáng)性率最高。研究［6-8］表明，anti-CCP與骨破壞有相關(guān)性，而ANA陽(yáng)性則與眼部并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。本研究顯示，30.8%的患兒有骨質(zhì)破壞，其中一半存在HLA-B27陽(yáng)性或者anti-CCP陽(yáng)性。另有1例與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒出現眼部并發(fā)癥，但自身抗體均為陰性。

目前對JIA的治療分為非生物治療及生物治療兩大類(lèi)。其中非生物治療包括NSAIDs和DMARDs。既往研究［9］已證實(shí)了非生物治療的安全性及有效性，但仍有部分患兒在規律使用藥物的同時(shí)存在不受控制的疾病活動(dòng)和嚴重并發(fā)癥。生物治療中，TNF-α抑制劑最為常用，包括依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗。依那西普為重組人可溶性TNF受體融合蛋白，英夫利昔單抗為人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，阿達木單抗為全人源化的TNF-α單克隆抗體。國內的實(shí)際應用結果顯示，依那西普具有療效顯著(zhù)且起效快的特點(diǎn)，阿達木單抗較英夫利昔單抗療效持久，且長(cháng)期用藥安全性好［10］。生物制劑在國內外的使用效果證明了其在疾病控制及并發(fā)癥預防等方面具有重要作用［11］。本研究中，70.5%的患兒確診后即開(kāi)始使用TNF-α抑制劑，加用TNF-α抑制劑對多關(guān)節型JIA及與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎患兒關(guān)節癥狀的改善效果顯著(zhù)。土耳其的1項研究［12］顯示，47.0%的JIA患兒接受了生物制劑治療。生物制劑使用情況的不同可能與經(jīng)濟因素等有關(guān)。

綜上所述，不同類(lèi)型JIA患兒的年齡、性別、病程、臨床表現、實(shí)驗室檢查及藥物療效等均有不同程度的差異。應用生物制劑可縮短部分患兒關(guān)節活動(dòng)障礙好轉時(shí)間。