原發(fā)性腎病綜合征患兒合并肺炎的病原學(xué)特點(diǎn)及抗感染藥物分析

張 楠,莫小蘭,魏雪芹,李三妮,東 蕾,趙宜樂(lè )*

(1.河北醫科大學(xué)附屬河北省兒童醫院藥學(xué)部,河北 石家莊 050031;2. 廣州醫科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫療中心藥學(xué)部,廣東 廣州 510623;3.河北醫科大學(xué)第四醫院兒科,河北 石家莊 050001)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是一組原發(fā)于腎小球的具有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、伴或不伴有水腫和高脂血癥的臨床綜合征。PNS患兒的感染風(fēng)險增加,可能與血清IgG濃度降低、特異性抗體的合成能力受損及免疫抑制劑治療等因素有關(guān),其中,肺炎是常見(jiàn)的感染性疾?。?］。肺炎常發(fā)生于上呼吸道感染的情況下,PNS患兒宿主防御機制受損,病毒、細菌或其他病原體在此時(shí)容易侵襲下呼吸道,從而觸發(fā)免疫應答,引起炎癥。PNS患兒合并肺炎發(fā)病率高,常見(jiàn)致病微生物種類(lèi)繁多,病原學(xué)評估在治療過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。本研究對263例PNS患兒合并肺炎的病原學(xué)特點(diǎn)和和抗感染藥物進(jìn)行回顧性分析,旨在為臨床診療提供理論依據,為兒童抗感染治療策略提供用藥參考。

1.1一般資料 河北省兒童醫院2015年1月—2021年4月期間共收治3 015例原發(fā)性腎病綜合征患兒,其中合并肺炎者263例,發(fā)生率為8.7%。納入本研究的263例患兒住院期間均明確診斷為原發(fā)性腎病綜合征和肺炎。

本研究經(jīng)河北省兒童醫院醫學(xué)倫理委員會(huì )批準通過(guò)。

1.2方法 采用回顧性分析方法,記錄患兒的性別、年齡、臨床分型、病理類(lèi)型、免疫抑制劑給藥方案、抗感染藥物、實(shí)驗室和微生物學(xué)數據(血液、鼻咽拭子、痰液、支氣管肺泡灌洗液的細菌或真菌培養結果,病毒核酸檢測,藥敏結果,二代測序結果等)。

2.1一般情況 納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,初發(fā)PNS合并肺炎者144例,復發(fā)PNS合并肺炎者119例;男性197例,女性66例;病原學(xué)陽(yáng)性87例;重癥肺炎35例。初發(fā)PNS患兒合并肺炎的年齡:5歲以下108例,5歲及以上36例;復發(fā)PNS患兒合并肺炎的年齡:5歲以下53例,5歲及以上66例。

2.2臨床及病理類(lèi)型 263例PNS患兒依據臨床表現分型,251例為單純型,12例為腎炎型;依據治療效果判斷,頻復發(fā)型20例,激素依賴(lài)型2例,激素耐藥型22例,即難治性腎病綜合征44例,其他219例均為激素敏感型腎病綜合征;33例患兒行腎穿刺活檢術(shù)明確病理類(lèi)型,其中微小病變22例,局灶節段性腎小球硬化5例,不典型膜性腎病4例,系膜增生性腎小球腎炎1例,C1q腎病1例。

2.3免疫抑制劑應用情況 復發(fā)PNS的119例患兒均有糖皮質(zhì)激素用藥史,其中,僅應用糖皮質(zhì)激素未聯(lián)合其他免疫抑制劑者90例,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應用其他免疫抑制劑者29例,只聯(lián)合應用1種免疫抑制劑者13例,先后聯(lián)合應用2種免疫抑制劑者11例,先后聯(lián)合應用3種免疫抑制劑者4例,先后聯(lián)合應用4種免疫抑制劑者1例。其中,他克莫司18例,環(huán)磷酰胺11例,嗎替麥考酚酯7例,環(huán)孢素7例,利妥昔單抗3例,咪唑立賓3例,西羅莫司2例。

2.4初發(fā)PNS合并肺炎的病原學(xué)結果 初發(fā)PNS合并肺炎者144例,病原學(xué)陽(yáng)性41例,病原學(xué)結果主要以肺炎支原體和流感病毒為主,其他致病原主要為副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常見(jiàn)呼吸道病毒,病原學(xué)結果見(jiàn)表1。包括:肺炎支原體13例,流感病毒12例,副流感病毒4例,流感病毒合并肺炎支原體3例,肺炎鏈球菌2例,呼吸道合胞病毒2例,腺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1例,偏肺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并流感病毒1例,呼吸道合胞病毒合并肺炎支原體1例。

表1 病原學(xué)結果

2.5復發(fā)PNS合并肺炎的病原學(xué)結果 復發(fā)PNS合并肺炎者119例,病原學(xué)陽(yáng)性46例,病原學(xué)結果主要以流感病毒為主,其次為肺炎支原體,混合感染的病原體類(lèi)型以病毒-非典型病原體混合感染、病毒-細菌混合感染為主,真菌感染不容忽視,病原學(xué)結果見(jiàn)表1。包括:流感病毒16例,肺炎支原體8例,流感病毒合并肺炎支原體2例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎支原體2例,呼吸道合胞病毒2例,曲霉菌2例,卡氏肺囊蟲(chóng)2例,肺炎鏈球菌合并耶氏肺孢子菌2例,肺炎鏈球菌1例,副流感病毒1例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎衣原體1例,流感病毒、肺炎支原體合并肺炎鏈球菌1例,鼻病毒合并流感病毒1例,流感病毒合并鮑曼不動(dòng)桿菌1例,肺炎支原體合并腺病毒1例,諾卡菌1例,社區相關(guān)性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus,CA-MRSA)1例,CA-MRSA合并副流感病毒1例。

2.6抗感染治療情況 納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,病原學(xué)陽(yáng)性87例,這部分患兒初始經(jīng)驗性覆蓋可能的病原體,病原學(xué)結果回報后,調整為目標性抗感染治療,臨床應用抗菌藥物存在過(guò)度治療現象。未獲得病原學(xué)結果的176例患兒,則經(jīng)驗性抗感染治療,治療過(guò)程中出現抗菌藥物品種選擇和用法用量不合理、無(wú)指征聯(lián)合用藥等問(wèn)題,應用的抗菌藥物包括青霉素類(lèi)(苯唑西林、哌拉西林、阿洛西林)、頭孢菌素類(lèi)(頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟)、β-內酰胺酶抑制劑復方制劑(阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳氫霉烯類(lèi)(厄他培南、亞胺培南、美羅培南)、大環(huán)內酯類(lèi)(紅霉素、阿奇霉素)、糖肽類(lèi)(萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧)等。

PNS是兒科常見(jiàn)的腎小球疾病,它是由于腎小球基底膜對血漿蛋白通透性增加、大量血漿蛋白自尿中丟失而導致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征。感染是PNS患兒常見(jiàn)的并發(fā)癥,肺炎是常見(jiàn)的感染類(lèi)型。本研究中,初發(fā)PNS合并肺炎的患兒病毒檢出率較高,可能與5歲以下患兒占比例較高有關(guān)。病毒是5歲以下兒童社區獲得性肺炎的最常見(jiàn)病因［2-3］,包括甲型和乙型流感病毒、副流感病毒(通常是3型)［4］、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常見(jiàn)呼吸道病毒。肺炎支原體在5歲及以上兒童中比在較年幼兒童中更常見(jiàn)［5］,但學(xué)齡前社區獲得性肺炎患兒中肺炎支原體感染患病率正逐漸上升［6］。

復發(fā)PNS合并肺炎的患兒流感病毒檢出率最高,臨床常見(jiàn)的流感病毒通常是甲型和乙型流感病毒,肺炎是流感的重要并發(fā)癥,尤其是有高危因素的患兒,高危因素包括:5歲以下兒童(尤其是2歲以下),以及因服用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑而致免疫功能受損的患兒［7-8］。無(wú)論是否有高危因素,流感患兒都可繼發(fā)細菌感染(最常由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起),可能特別嚴重且快速致命,發(fā)生重癥流感的兒童應高度懷疑合并細菌感染［9-10］。

復發(fā)PNS患兒因治療原發(fā)病需服用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑,各種各樣的免疫抑制因素使患兒容易發(fā)生肺炎,且一旦發(fā)生往往病情進(jìn)展迅速,抗感染治療是臨床面臨的棘手問(wèn)題。如果有基礎疾病或藥物治療改變免疫系統使其發(fā)生肺炎的風(fēng)險增加,免疫系統的變化不僅導致常見(jiàn)病原體感染風(fēng)險增加,而且導致通常致病力較弱的機會(huì )性病原體的感染風(fēng)險增加,這部分人群應被視為免疫缺陷［11］。納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,重癥肺炎35例,包括6例初發(fā)PNS患兒和29例復發(fā)PNS患兒,可見(jiàn),免疫缺陷者重癥肺炎的比例更高。本研究中,復發(fā)PNS患兒合并肺炎的致病原不僅包括常見(jiàn)呼吸道致病原,還包括真菌、諾卡菌等機會(huì )性感染致病原,病原學(xué)構成相比初發(fā)PNS合并肺炎存在一定差異。與此同時(shí),社區獲得性肺炎中有CA-MRSA,院內獲得性肺炎中有流感病毒合并耐碳青霉烯的鮑曼不動(dòng)桿菌感染,耐藥菌感染也應引起警惕。

PNS合并肺炎患兒在使用高蛋白結合率的抗菌藥物時(shí),常出現因給藥劑量不足導致抗感染治療效果不佳,從而更換或聯(lián)用其他類(lèi)別抗菌藥物治療。兒科常用的高蛋白結合率的抗菌藥物有頭孢曲松、苯唑西林、厄他培南、替考拉寧等,PNS患兒往往合并低蛋白血癥,這種特殊的病理生理狀態(tài)可影響抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數［12］。血清白蛋白水平會(huì )影響高蛋白結合率抗菌藥物的表觀(guān)分布容積和清除率,低蛋白血癥可使游離藥物濃度升高,從而增大其清除率,同時(shí),抗菌藥物的表觀(guān)分布容積增大,進(jìn)一步降低血藥濃度。越來(lái)越多的重癥感染因為特殊的病理生理變化導致抗菌藥物的體內過(guò)程和健康人有很大差異,造成常規用法用量治療效果不好,需要通過(guò)治療藥物監測來(lái)實(shí)現個(gè)體化精準治療。對PNS患兒這個(gè)特殊群體,在選擇這類(lèi)抗菌藥物時(shí),臨床應關(guān)注抗菌藥物的血藥濃度是否達標,然而,有些藥物還未常規開(kāi)展血藥濃度監測,應特別重視個(gè)體化給藥方案的制定與調整。

對PNS合并重癥肺炎的患兒存在過(guò)度治療現象,有些臨床醫生常把敏感菌當作耐藥菌過(guò)度治療,則必然導致抗菌藥物的過(guò)度使用、增加選擇壓力、承受更多不良反應、助長(cháng)細菌耐藥趨勢、增加醫療費用。重癥感染不一定由耐藥菌引起［13-14］,重癥感染指感染引起器官功能障礙和(或)衰竭,與致病微生物的毒力和機體的過(guò)度炎癥反應有關(guān),與致病微生物的耐藥性無(wú)關(guān)。對重癥感染初始經(jīng)驗性治療要早期、及時(shí)和充分,但在病原學(xué)診斷明確后,應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌藥物,努力做到抗感染治療到位而不越位［15-16］。

肺炎的理性治療在于充分治療的同時(shí)避免過(guò)度治療,明確病原學(xué)診斷扮演著(zhù)舉足輕重的作用。免疫缺陷宿主繼發(fā)肺炎病情兇險,病原學(xué)構成復雜,混合感染相對多見(jiàn)。病原學(xué)分析應首先從常見(jiàn)的呼吸道病原體入手,結合前期治療反應,將影像學(xué)的改變和宿主因素、臨床特點(diǎn)結合起來(lái),還應盡早進(jìn)行各種機會(huì )性病原體的檢查,爭取盡早建立正確的病原學(xué)診斷［17］。PNS患兒合并肺炎的病原學(xué)分析應綜合考慮病情嚴重程度、病原傾向性、耐藥危險因素以及特殊人群特點(diǎn),有針對性的選擇抗感染治療策略。