早產(chǎn)兒喂養不耐受危險因素的Meta,分析

唐靈玲,楊棋,鄧淑霞,胡靜,羅鋒,劉敏,李潤

(1.西南醫科大學(xué) 護理學(xué)院,四川 瀘州 646000;2.西南醫科大學(xué)附屬中醫醫院 新生兒科,四川 瀘州 646000)

早產(chǎn)兒是指胎齡<37周的新生兒[1],全球每年約有1500萬(wàn)名早產(chǎn)兒出生[2],我國早產(chǎn)兒發(fā)生率逐年上升,且病死率達12.7%～20.8%[3]。由于早產(chǎn)兒先天神經(jīng)系統、胃腸動(dòng)力和消化吸收功能發(fā)育不成熟,在胃腸營(yíng)養建立過(guò)程中易發(fā)生喂養不耐受。早產(chǎn)兒喂養不耐受(feeding intolerance,FI)是常見(jiàn)的消化系統癥候群,是指在腸內喂養后出現奶汁消化障礙,如嘔吐、腹脹、胃潴留等[4-6]。FI的發(fā)生易導致達到完全胃腸營(yíng)養時(shí)間延長(cháng)和靜脈營(yíng)養相關(guān)性膽汁淤積等并發(fā)癥的發(fā)生率提高[7],嚴重者還可發(fā)生壞死性小腸結腸炎(necmtizing entemcolitis,NEC)。因此,有效防治FI可提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。目前,國內外關(guān)于FI危險因素的研究眾多,但部分研究尚存爭議。故分析FI的危險因素十分必要。本研究對FI危險因素的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析,旨在為早產(chǎn)兒早期臨床干預提供可靠證據。

1.1 檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和中國生物醫學(xué)文獻數據庫中關(guān)于FI影響因素的相關(guān)研究。檢索時(shí)限為建庫至2022年10月。英文數據庫以(“infant premature” OR “infant* preterm” OR “neonatal prematurity”) AND (“feeding difficulties” OR “feeding intolerance” OR “feed intolerance”) AND (“risk factor” OR “relevant factor” OR “correlative factor”OR “pathogenic factor”)為檢索詞。中文數據庫以(“早產(chǎn)兒”OR“未成熟兒”)AND(“喂養不耐受”OR“喂養困難”)AND(“影響因素”OR“危險因素”OR“相關(guān)因素”)為檢索詞。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)研究類(lèi)型為隊列、病例對照、橫斷面研究的中英文文獻;(2)研究對象為早產(chǎn)兒;(3)FI的診斷標準參照早產(chǎn)兒喂養不耐受臨床診療指南(2020)[5]。排除標準:(1)重復發(fā)表;(2)信息不全或無(wú)法獲取OR值和95%CI;(3)非中英文文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名評價(jià)人員獨立進(jìn)行,如遇分歧則尋求第三方意見(jiàn),資料提取內容包括作者、年份、地區、研究類(lèi)型、樣本量及影響因素等指標。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 由2位評價(jià)人員獨立評價(jià)后進(jìn)行交叉審核,若有分歧則尋求第三方意見(jiàn)。隊列研究和病例對照研究用紐卡斯爾-渥太華量表評價(jià)[8],滿(mǎn)分為9分,0～3分、4～6分、7～9分分別為低、中、高質(zhì)量研究;橫斷面研究用美國衛生保健質(zhì)量和研究機構推薦的質(zhì)量評價(jià)標準[9],包含11個(gè)條目,滿(mǎn)分11分,0～3分、4～7分、8～11分分別為低、中、高質(zhì)量研究;本研究不納入低等質(zhì)量研究。

1.5 統計學(xué)處理 采用RevMan 5.2進(jìn)行Meta分析。(1)對所納入研究數據進(jìn)行轉換[10]并建立數據庫;(2)I2<50%表示納入研究間無(wú)異質(zhì)性,采用固定效應模型進(jìn)行效應量合并;I2≥50%表示納入研究間存在異質(zhì)性,需進(jìn)行敏感性分析以判斷異質(zhì)性來(lái)源,采用隨機效應模型進(jìn)行效應量合并;(3)計算合并OR值及95%CI,繪制森林圖,當單個(gè)影響因素分析納入文獻數≥10篇則繪制漏斗圖。

2.1 文獻檢索及篩選結果 檢索獲文獻3021篇,剔除重復1405篇,通過(guò)閱讀文題、摘要和全文后納入定性分析21篇[6,11-30](中文18篇、英文3篇),研究對象7244例,最終進(jìn)行定量合成分析20篇。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià) 納入定性分析的21篇中,病例對照研究16項[6,11-24,30]、隊列研究2項[28-29]、橫斷面研究3項[25-27],納入研究的質(zhì)量均在中等及以上,見(jiàn)表1。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價(jià)(n=21)

2.3 Meta分析結果 共納入21項研究,研究[28]提到的因素其他研究均未涉及,無(wú)法合并,最終納入Meta分析的研究共20項[6,11-27,29-30]。21項研究共累計29個(gè)變量,其中臍帶異常、低鉀、產(chǎn)前使用抗生素、輸血、小于胎齡、肺炎、配方奶喂養、腦損傷和IGF-1水平低僅1項研究涉及,最終進(jìn)行Meta分析的變量為20個(gè)。

2.3.1 出生體重 10項研究[6、11-13、15、17、20、22-23、30]涉及出生體重,I2=77%、P<0.0001,采用隨機效應模型,結果顯示出生體重是FI的保護因素[OR=0.99,95%CI(0.98,1.00),P=0.05]。

2.3.2 胎齡 10項研究[12,14,17,19,21-22,24-25,27,29]涉及胎齡,I2=87%、P<0.001,采用隨機效應模型,結果顯示胎齡是FI的保護因素[OR=0.53,95%CI(0.39,0.72),P<0.001]。

2.3.3 出生窒息 7項研究[6,12,17-18,22-23,25]涉及出生窒息,I2=79%、P<0.001,采用隨機效應模型,結果顯示出生窒息是FI的危險因素[OR=2.1,95%CI(1.26,3.50),P=0.004]。

2.3.4 PDA 2項研究[12-13]涉及PDA,I2=71%、P=0.06,采用隨機效應模型,結果顯示PDA與FI不相關(guān)[OR=2.37,95%CI(0.62,9.06),P=0.21]。

2.3.5 呼吸暫停 2項研究[18,26]涉及呼吸暫停,I2=0%、P=0.69,采用固定效應模型,結果顯示呼吸暫停是FI的危險因素[OR=3.71,95%CI(2.61,5.03),P<0.001]。

2.3.6 宮內窘迫 4項研究[16,21,24,27]涉及宮內窘迫,I2=0%、P=0.89,采用固定效應模型,結果顯示宮內窘迫是FI的危險因素[OR=6.18,95%CI(3.20,11.93),P<0.001]。

2.3.7 宮內感染 3項研究[12,15,17]涉及宮內感染,I2=0%、P=0.66,采用固定效應模型,結果顯示宮內感染是FI的危險因素[OR=2.09,95%CI(1.39,3.13),P<0.001]。

2.3.8 胎盤(pán)異常 4項研究[18,21,25,27]涉及胎盤(pán)異常,I2=70%、P=0.02,采用隨機效應模型,結果顯示OR=3.48,95%CI(1.47,8.23),P=0.004。經(jīng)敏感性分析發(fā)現,郭麗敏等[18]研究是異質(zhì)性來(lái)源,可能與該研究的設計與其他3項研究間存在方法學(xué)異質(zhì)性,排除該研究后,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%、P=0.66),采用固定效應模型,結果顯示胎盤(pán)異常是FI的危險因素為[OR=5.25,95%CI(2.60,10.60),P<0.001]。

2.3.9 胃損傷 2項研究[18,24]涉及胃損傷,I2=23%、P=0.25,采用固定效應模型,結果顯示胃損傷是FI的危險因素[OR=2.11,95%CI(1.31,3.40),P<0.001]。

2.3.10 RDS 2項研究[15,17]涉及RDS,I2=0%、P=0.85,采用固定效應模型,結果顯示RDS是FI的危險因素[OR=2.21,95%CI(1.38,3.54),P=0.001]。

2.3.11 呼吸機使用 6項研究[11-12,15,17,20,26]涉及呼吸機使用,I2=0%、P=0.95,采用固定效應模型,結果顯示呼吸機使用是FI的危險因素[OR=4.23,95%CI(3.00,5.96),P<0.001]。

2.3.12 甲基黃嘌呤類(lèi)藥物使用 7項研究[6,11,14-15,17,22,24]涉及甲基黃嘌呤類(lèi)藥物使用,I2=26%、P=0.23,采用固定效應模型,結果顯示甲基黃嘌呤類(lèi)藥物使用是FI的危險因素[OR=2.87,95%CI(2.12,3.86),P<0.001]。

2.3.13 開(kāi)奶延遲 5項研究[16,20,22-24]涉及開(kāi)奶延遲,I2=78%、P=0.001,采用隨機效應模型,結果顯示開(kāi)奶延遲是FI的危險因素[OR=1.15,95%CI(1.00,1.32),P=0.04]。

2.3.14 排便延遲 4項研究[11,13,20,23]涉及排便延遲,I2=73%、P=0.01,采用隨機效應模型,結果顯示排便延遲是FI的危險因素[OR=1.04,95%CI(1.00,1.08),P=0.05]。

2.3.15 圍生期感染 5項研究[6,21-22,26-27]涉及圍生期感染,I2=87%、P<0.001,采用隨機效應模型,結果顯示OR=3.72,95%CI(1.12,12.34),P=0.03。經(jīng)敏感性分析發(fā)現,黃希等[6]研究是異質(zhì)性來(lái)源,可能與該研究的納入對象均為<34周早產(chǎn)兒與其他4項研究間存在人群異質(zhì)性有關(guān),排除該研究后,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=42%、P=0.16),采用固定效應模型,結果顯示圍生期感染是FI的危險因素[OR=7.83,95%CI(4.95,12.38),P<0.001]。

2.3.16 產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素 4項研究[21,23,26-27]涉及產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素,I2=0%、P=0.98,采用固定效應模型,結果顯示為產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是FI的保護因素[OR=0.13,95%CI(0.08,0.21),P<0.001]。

2.3.17 敗血癥 2項研究[11,14]涉及敗血癥,I2=0%、P=0.99,采用固定效應模型,結果顯示敗血癥是FI的危險因素[OR=2.04,95%CI(1.20,3.46),P=0.009]。

2.3.18 性別 2項研究[6,25]涉及性別,I2=0%、P=0.39,采用固定效應模型,結果顯示性別是FI的危險因素[OR=2.33,95%CI(1.23,4.42),P=0.009]。該結果與以往研究結果存在差異,需以后開(kāi)展大樣本前瞻性研究證實(shí)。

2.3.19 低氧血癥 2項研究[19,25]涉及低氧血癥,I2=0%、P=0.76,采用固定效應模型,結果顯示低氧血癥是FI的危險因素[OR=6.87,95%CI(3.16,14.96),P<0.001]。

2.3.20 多胎 2項研究[11,15]涉及多胎,I2=0%、P=0.72,采用固定效應模型,結果顯示多胎是FI的危險因素[OR=1.88,95%CI(1.21,2.93),P=0.005]。

2.4 發(fā)表偏倚分析 繪制倒漏斗圖并對Meta分析中納入研究數量≥10項者進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,結果顯示倒漏斗圖不對稱(chēng),可能存在發(fā)表偏倚。

3.1 早產(chǎn)兒FI的保護因素 本研究顯示,高出生體質(zhì)量、胎齡和產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是FI的保護因素。因新生兒胃動(dòng)素及促胃液素分泌水平隨胎齡增加而升高,胎齡越小其激素分泌越少。有研究[31]顯示,糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)胎兒器官發(fā)育和成熟,人工合成的糖皮質(zhì)激素既能促進(jìn)胎兒肺成熟,還能促進(jìn)胃、腸等器官的發(fā)育成熟,從而減少FI的發(fā)生。臨床工作中需加強對有早產(chǎn)兒風(fēng)險孕婦的隨訪(fǎng),加強孕期產(chǎn)前保健及孕婦健康知識宣教,以減少未成熟兒出生率,由此避免或減少FI的發(fā)生。

3.2 早產(chǎn)兒FI的危險因素

3.2.1 感染 本研究顯示,宮內感染、圍生期感染、敗血癥等均為FI的危險因素。早產(chǎn)兒免疫系統發(fā)育不成熟,且住院期間需支持治療而進(jìn)行一些侵入性操作,增加了感染機會(huì )。既往研究[32]顯示,感染性疾病會(huì )引起機體IL-6、I-L8和TNF-α等細胞因子升高,這些因子作用于早產(chǎn)兒不成熟和不發(fā)達的神經(jīng)系統,影響其腦腸軸,造成腸道菌群紊亂、增殖細胞加速凋亡,導致FI的發(fā)生。在臨床工作中應謹慎進(jìn)行侵入性操作,且及時(shí)發(fā)現并控制其感染傾向,減少因感染導致的相關(guān)病癥,提高患兒的生存質(zhì)量。

3.2.2 缺氧 本研究顯示,宮內窘迫、胎盤(pán)異常、出生窒息、低氧血癥、RDS、呼吸暫停等情況和胃損傷是FI的危險因素。低氧時(shí)機體會(huì )啟動(dòng)保護性機制,體內的血液重新分配,保護重要器官的血流供應,而胃腸道血流會(huì )急劇下降。缺血缺氧極易引起腸黏膜受損、腸蠕動(dòng)減慢,在缺氧情況下更容易發(fā)生FI[33]。臨床工作中,醫護人員中應對患兒可能的缺氧情況有預見(jiàn)性,及時(shí)發(fā)現并改善其缺氧癥狀,避免因缺氧造成一系列器官損傷。

3.2.3 呼吸機使用 機械通氣包括有創(chuàng )和無(wú)創(chuàng )通氣,無(wú)創(chuàng )通氣易引起腹內壓增高;有創(chuàng )通氣長(cháng)期使用氣管插管,易引起食管下括約肌松弛,增加胃液反流的發(fā)生;吸氣峰壓及呼氣末正壓過(guò)大,導致心輸出量減少、周?chē)鞴俟嘧⒔档?而消化道對缺血缺氧尤為敏感,低灌注導致腸黏膜受損、腸蠕動(dòng)減慢,從而發(fā)生FI。臨床中應加強呼吸機的規范使用,掌握其準確的臨床使用指征。對使用機械通氣的患兒,密切觀(guān)察其腸鳴音情況,必要時(shí)使用鼻胃管回抽腹腔內氣體,從而減少FI的發(fā)生。

3.2.4 甲基黃嘌呤類(lèi)藥物使用 甲基黃嘌呤類(lèi)典型藥物有中樞興奮藥咖啡因和平滑肌松弛藥茶堿,該類(lèi)藥物可刺激胃腸道引起惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀,使消化道蠕動(dòng)減慢,引起FI。有研究[34]表明,早產(chǎn)兒腸道微生物群中鏈球菌和羅氏菌的相對豐度與喂養不耐受和氨茶堿的使用呈正相關(guān),使用氨茶堿可顯著(zhù)增加FI的發(fā)生。氨茶堿用藥安全范圍小,在臨床診治用藥過(guò)程中,監測有效血藥濃度,嚴格遵守用藥指針,以減輕藥物不良反應對患兒的影響。亦可選較氨茶堿不良反應少,治療量安全范圍較大的枸櫞酸咖啡因。

3.2.5 開(kāi)奶延遲、排便延遲、多胎和性別 既往研究[35-36]顯示,母乳喂養的早產(chǎn)兒其FI和NEC的發(fā)生率更低,出生后盡早開(kāi)奶能促進(jìn)早產(chǎn)兒的胃腸道成熟,胃腸激素分泌、胃電生理活動(dòng)成熟、胃腸道動(dòng)力加強。早產(chǎn)兒胃腸激素分泌不足,胃腸道功能弱、動(dòng)力差、消化酶含量低易引起排便延遲。多胎妊娠宮腔內壓較高,易發(fā)生胎膜早破,且多胎剖宮產(chǎn)率更高,術(shù)中使用麻醉藥會(huì )減弱胎兒腸蠕動(dòng),延長(cháng)出生后排便和開(kāi)奶時(shí)間,導致FI的發(fā)生。臨床工作中,應倡導首選母乳喂養,盡早開(kāi)奶,在條件允許的情況下,應在生后3d內盡可能地開(kāi)始胃腸喂養;對于排便延遲和多胎早產(chǎn)兒加強腹部癥狀的觀(guān)察,必要時(shí)可適當使用促胃動(dòng)力藥。另外,本研究合并結果亦顯示,性別為FI的危險因素,與以往大部分研究結果存在差異,且僅納入合并兩項研究,需后續開(kāi)展大樣本前瞻性研究予以證實(shí)。

3.3 其他 本研究納入的文獻在人群、方法學(xué)等方面存在一定的異質(zhì)性。部分危險因素涉及的研究極少,無(wú)法進(jìn)行數據的合并,對結局產(chǎn)生不同程度的影響,故此Meta分析結果仍須進(jìn)一步驗證。

本研究聚焦于FI的影響因素進(jìn)行Meta分析,結果顯示其危險因素共計16項,醫務(wù)人員可根據上述結果和患兒具體情況制定個(gè)性化方案,以減少FI的發(fā)生。